193430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-származékok előállítására
193430 jelentése a fenti, és Y a Wittig-reakcióhoz általában használt foszfonocsoport, különösen triaril-, például trifenilcsoport — gyűrűzárásával könnyen előállíthatjuk. A reakciót általában 30 és 60°C közötti, és előnyösen szerves oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban a forrás hőmérsékletén, iners atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban végezzük. A reakcióidő például 12—48 óra. Ha R védett hidroxi-etil-csoport, a találmány szerinti eljárásban való felhasználás előtt a védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoport megfelelő megválasztásával lehetővé válik, hogy a Pg védőcsoportot az 5-hidroxi-csoporton változatlanul hagyva, szelektíven eltávolítsuk. A B) eljárásban alkalmazott II általános képletű szulfinil-vegyületet a XI általános képletű vegyületből — ebben a képletben R2 egy karbamoil-oxi-etil-csoporttól eltérő szerves csoport — enyhe oxidálószerrel, például m-klór-perbenzoesavval, inert oldószerben, például diklór-metánban —30 és 20°C, például 0 és 5°C közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő. Kívánt esetben a 3-karboxi- és 8-hidroxi-csoport lehet védett formában is. Ilyen XI általános képletű vegyületet a penemre vonatkozó irodalomból általánosan ismert eljárásokkal, így például a 13662 és 58317 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekben leírt módszerekkel állíthatunk elő. A IVa, illetve IVb képletű tautomer vegyületet a 83111615.7 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint kaphatjuk. Ezen eljárás egyik előnyös változata a következő: a) egy XX általános képletű azetidinont — ebben a képletben R3 kén-védőcsoport, például trifenil-metil-csoport — egy XXI általános képletű alfa-helyettesített alkil-acetáttal — ebben a képletben W kilépőcsoport, például jód- vagy brómatom — reagáltatunk, ekkor egy XXII általános képletű vegyület képződik. A reakciót 15 és 30°C közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen acetonitrilben, cézium-karbonát vagy tetraalkil-ammónium-hidroxid savmegkötő alkalmazásával hajtjuk végre; b) a XXII általános képletű vegyületet elemi cink sztöchiometriai feleslegével sósavban és egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 15 és 25°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, így XXIII képletű vegyületet kapunk; c) az 5-ös helyzetű hidroxilcsoportot trimetil-szilil-csoporttal védjük. A szililcsoportot a XXIII' képletű vegyület és bisz(trimetil-szilil)-acetamid reakciójával visszük be. A reakciót alkalmasan oldószerben, például dimetil-formamidban, ' 0 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük; d) a kapott védett vegyületet egy XXIV általános képletű tiokarbonil vegyülettel reagál-5 4 tatjuk — ebben a képletben Y kilépőcsoport, például naftil-oxi- vagy imidazolíl-csoport—, általában ugyanazt az oldószert használjuk, mint az előző reakciólépésben, és 10 és 45°C közötti hőmérsékleten dolgozunk, így egy XXV általános képletű vegyületet kapunk — ebben a képletben Pg’ trimetil-szilil-csoport és Y jelentése a fenti—•, e) egy XXV általános képletű vegyüíetet valamely erős bázis, például lítium-diizopropil ekvimoláris mennyiségével reagáltatunk, így a IVa és IVb képletű vegyület képződik; a reakciót általában vízmentes iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, és a bázist a XXV általános képletű vegyület oldószeres oldatához adjuk; a reakció hőmérséklete általában —50 és —100°C között van, és általában 5 perc és 24 óra közötti időtartam szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez. Az allilcsoport mellett a penem-vegyületek kémiájában ismert más karboxi-védőcsoport, például p-nitro-benzil-csoport is használható karboxi-védőcsoportként. A D) eljárás VI képletű kiindulási vegyülete a XII képletű vegyületből egy XIII általános képletű sav reakcióképes származékával, például kloridjával állítható elő — ebben a képletben Pr jelentése" a fenti—. Ezt a reakciót általában a szokásos acilezési körülmények között, nevezetesen iners oldószerben, például metilén-kloridban és bázis, például szerves bázis, így tercier amin, például diizopropil-amin és esetleg egy szervetlen bázis, például kalcium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen eljárást részletesen ismertet az 58317 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés. A) példa Ailil- (5R,6S,8R) -2- (etán-szulfinil) -6- ( 1 -hidroxi-etil) -penem-3-karboxilát 31,5 g allil- (5R,6S,8R) -2-etil-tio-6- ( I-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát 200 ml etil-acetáttal és 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverés közben 22 g 80—85%-os m-klór-perbenzoesav 120 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk 30 perc alatt. További 30 perc eltelte után az oldatot 150 ml etil-acetát, 125 ml víz és 15 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez adjuk keverés közben, és a gyors keverést még 15 percig folytatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét, majd tiszta etil-acetátot használva eluálószerként. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban tartva a cím szerinti vegyületet 12,9 g sűrű, sárga olaj formájában kapjuk. NMR-spektrum (CPC13) : delta 1,2— 1.6 (m, 6H) • 3,0—3,3b (m, 2H) ; 3,38 (széles s, 1H, D20-val kicserélhető); 3,83 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,75 (széles d, J = 6,5 Hz); 5,2— 5.6 (m, 2H); 5,73 és 5,89 (mindkettő d, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
