193430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-származékok előállítására
193430 bázist, így diizopropil-etil-amint vagy trietil-amint, vagy szervetlen bázist alkalmazunk. A tiol reakcióképes származékát, például alkálifém-sóját, előnyösen nátrium- vagy káliumsóját is alkalmazhatjuk. A C) eljárást általában oldószerben, például esetleg vizet tartalmazó szerves oldószerben, így acetonitril és víz elegyében, vagy vízmentes szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, etiléterben vagy dioxánban végezzük. A reakciót általában bázis, így szerves bázis, például trietil-amin, vagy gyakrabban szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet kb. —10 és 45°C, például 10 és 45°C között változik, előnyösen szobahőmérséklet (25°C). Előnyös L kilépőcsoport a halogénatom, jpéldául jódatom, a trifluoracetát és tri(fenil-foszfénium-oxi-csoport. A D) eljárásnak megfelelően a VI képletü vegyület gyűrűzárását az 58317 számmal közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint iners oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, alifás éterekben, így dietil-éterben és dipropil-éterben, gyűrűs éterekben, így dioxánban és tetrahidrofuránban, és halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban vagy kloroformban végezzük. A gyűrűzárási reakciót általában 20 és 80°C, gyakran 40 és 60°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a komponenseket 6 és 24 óra között változó időtartamig hagyjuk reagálni. Alkalmas háromértékű szerves foszforvegyületek a gyűrűs és/vagy nem-gyűrűs trialkil-foszfitok, triaril-foszfitok és vegyes aril-alkil-foszfitok vagy foszforamidok. Az előnyös háromértékű szerves foszforvegyületek a trialkil-foszfitok, a legelőnyösebb a trietil-foszfit. A találmány szerinti eljárásokban a IVa és IVb, a II és VI képletű vegyületek, valamint az A) eljárás kiindulási penem-származékának karboxicsoportját általában védjük. így például a C) eljárás elkilezési reakciója a találmány szerinti vegyület karboxi-védett származékát eredményezi, amely védőcsoportot azután el kell távolítani. Az azetidinongyűrü 3-as helyzetéhez kapcsolódó hidroxi-etil-csoport hidroxilcsoportját is védhet j ük. A találmány szerinti eljárásban azok az alkalmas hidroxil-védőcsoportok, amelyeket a béta-laktám vegyületek körében ilyen célra általában alkalmaznak, is amelyeket elemi cinkkel vagy más kényelmes módszerrel könynyen eltávolíthatunk. Előnyös hidroxil-védőcsqportok a triklór-etil-oxi-karbonil-, dimetil-(terc-butil)-szilil-, ß-trimetil-szilil-etoxl-karbonil- és trimetil-szilil-csoport. A trimetil-szilil-csoport különösen előnyös, és enyhe savas körülmények között, így vizes ecetsavban eltávolítható. 3 A megfelelő karboxi-védőcsoportok azok,, amelyeket a penem-származékok körében általánosan használnak, és amelyeket hagyományos körülmények között eltávolíthatunk anélkül, hogy a penem molekulában jelenlévő más funkciós csoport reakcióba lépne, ilyen például az allil-, p-nitro-benzil- és triklór-etilcsoport. Az előnyös karboxi-védőcsoport az allilcsoport. Egy védett karboxilcsoport védőcsoportját hagyományos módon, a védőcsoporttól függően választott körülmények között távolítjuk el. Az előnyösként említett allilcsoport eltávolítása katalitikus körülmények között, általában bázis jelenlétében, a s^ját, 0013663 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésünkben leírt módszerrel valósítható meg. így az allilcsoportot előnyösen alkalmas aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilénkloridban, alkálifém-alkil-karboxiláttal, előnyösen kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal (közvetlenül a penem-alkálifémsó, előnyösen a nátrium- vagy káliumsó keletkezése közben) vagy karbonsavval, előnyösen 2-etilhexánsavval (a szabad penemsav keletkezése közben) és egy palládium-vegyület és trifenil-foszfin elegyével — ez utóbbit katalizátorként alkalmazzuk — távolíthatjuk el. A fenti sók előállítása a béta-laktám vegyületek, így a penicillinek, cefalosporinok és penemek sóinak előállítására szokásos módszerekkel történhet. Sót képezhetünk az allilcsoport fenti módon végzett eltávolításával, vagy például a szabad sav és fémvegyületek, így alkalmas karbonsavak alkálifémsóinak reakciójával, vagy ammóniával vagy alkalmas szerves aminnal, amikor is a sóképző ágenst előnyösen sztöchiometriai mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. A vegyület savaddíciós sóit a szokásos módon, például a találmány szerinti vegyületnek savval vagy megfelelő anioncserélő reagenssel való reakciójával állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív formáit akkor kapjuk, ha kiindulási anyagként optikailag aktív anyagot használunk. A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer elegyek, így racém vagy diasztereomer elegyek formájában is előállíthatok. Például, ha a kiindulási vegyület egy racém elegy, az 5R,6S,8R-izomert a tükörképi enantiomerrel, azaz az 5S,6R,8S-izomerrel azonos menynyiségben kapjuk. Kívánt esetben a sztereoizomer elegyeket standard módszerekkel elválaszthatjuk. Két enantiomert például optikailag aktív vegyületekkel, így (—)-brucinsóval vagy (+)- és (—)-efedrinsóval frakcionált kristályosítással elválaszthatunk. Az A) eljárásban használt I általános képletü vegyületet a 13662 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt módon, azaz egy X általános képletű vegyület — ebben a képletben R adott esetben védett hidroxi-etil-csoport, Pr és Pg 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
