193430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás 5R,6S,8R-6- - ( 1 -hidroxi-etil) -2- (2-karbamoil-oxi-etil-tio) - -peném-3-karbonsav, valamint gyógyászatitag elfogadható sóinak előállítására. A leírásban a „gyógyászatiig elfogadható sók“ kifejezés előnyösen alkálifémsókat, így nátrium- és káliumsót; alkáliföldfém-sót, így kalcium-, magnézium- és alumíniumsót; alkalmas szerves aminokkal, így alifás, cikloalifás, cikloaiifásalifás vagy aralifás primer, szekunder mono-, di- vagy poliaminokkal vagy heterociklusos bázisokkal, például trietilaminnal, 2-hidroxi-etil-aminnal, di (2-hidroxi-etil)-aminnal, tri (alfa-hidroxi-etil)-aminnal, 4-amino-benzoesav-2-dietiEamino-etil-észterrel, 1-etil-piperidinnel, biciklohexil-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal, kollidinnel, kinolinnal, prokainnal, dibenzil-aminnal, 1-efenaminnal (béta-metil-amino-alfa-fenil-fenil-etanol) és N-alkil-piperidinnel képzett sókat jelent. Hasonló vegyületeket írtak le az 56— 142739 számú japán szabadalmi bejelentésben. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek az eddig leírt penem-származékokhoz viszonyítva váratlanul jobb hatást mutatnak Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Emellett a találmány szerinti vegyületek kevéssé kötődnek a fehérjékhez, és a metabolitjaik kevéssé illatosak vagy nem kellemetlen szagúak. A standard mikrobiológiai vizsgálatok szerint a találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív, így Staphylococcus epidermis és Bacillus substilis, és Gram-negatív organizmusok, például E.coli és Salmonella ellen 0,03 és 2,0 pg/ml közötti koncentrációban hatásosak. Emellett béta-laktamázt, így penicillinázt és cefalosporinázt termelő organizmusokkal szemben is hatásosak, ami azt mutatja, hogy ezekkel az enzimekkel szemben rezisztensek. Például a nátriumsó E.coli 74081501 ellen (amely béta-laktamáz termelőorganizmus) 0,125 pg/ml koncentrációban hatásos. A találmány szerinti vegyületeket antibakteriális szerként hagyományosan perorális, parenterális, helyi-vágy transzdermális alkalmazásra, előnyösen parenterális adagolásra megfelelően készítjük ki. így a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozóval és segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására szolgáló eljárás is. A fenti készítményekben a találmány szerinti vegyületeket egyedüli hatóanyagként, vagy más antibakteriális szerekkel, enzimgátlókkal és/vagy abszorpciót elősegítő anyagokkal együtt alkalmazhatjuk. Jellemző helyi alkalmazásra használható készítmények a tejek, krémek, kenőcsök, permetek és a hatóanyagot mechanikusan leadó, például transzdermális eszközök. Orális adagolásra a találmány szerinti vegyületeket általában tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók formájában készítjük ki. 1 2 A gyógyászatilag elfogadható hordozók mellett nem toxikus töltőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és kenőanyagokat, konzerválószereket, sűrítő-, szuszpéndalór diszpergáló-, emulgeáló-, nedvesítő-, stabilizáló- és pufferanyagokat is gyakran tartalmaznak a készítmények. \ találmány szerinti vegyületek dózisát az orvos határozza meg számos tényező, így a kezelendő egyén kora és súlya, az adagolás módja, a megelőzendő vagy csökkentendő bakteriális fertőzés típusa és súlyossága figyelembevételével. Általában a napi dózis kb. 25 és 160 mg/kg, előnyösen kb. 50 és 100 mg/kg között változik osztott dózisokban. Általában például 0,250, 0,500, 1 vagy 2 g hatóanyagot alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó dózisegységet alkalmazunk. \ találmány szerinti vegyületet, valamint gyógyászatilag elfogadható sóit a következőképpen állítjuk elő: A) egy 1 általános képletű vegyületet — ebben a képletben Pg hidroxil-védőcsoport és Pr karboxi-védőcsoport — trifluor-ecetsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében alkálifém-cianáttal reagáltatunk; vagy B) egy II általános képletéi vegyületet — ebben a képletben R egy karbamoil-oxi-etil-csoporttól eltérő szerves csoport és bármely funkciós csoport, ha szükséges vagy kívánatos, védett — egy III képletü vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy C) a IVa vagy IVb képletű vegyületet, amelynek bármely funkciós csoportja szükséges vagy kívánt esetben védett, egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben L kilépőcsoport — reagáltatunk; vagy D) a VI képletű vegyületet, amelyben bármely funkciós csoport szükséges vagy kívánt esetben védett, egy háromértékű szerves foszfor/együlettel reagáltatunk, és az A), B), C) vagy D) eljárásokat követően szü kséges vagy kívánt esetben az alábbi műveletek közül egyet vagy többet elvégzünk: i) egy vagy több védett csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk; ii) a szabad savat gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. Az A) eljárást általában szerves oldószerben, például benzolban vagy metilén-kloridban, 0 és 35°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on, például szobahőmérsékleten végezzük. Előnyös oldószer a metilén-klorid. Az előnyös alkálifém-cianát a kálium- és nátrium-cianát. Az előnyös sav a trifluor-ecetsav. A B) eljárásban a szulfoxid helyettesítést általában iners oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót általában hűtés közben, például —70 és 10°C, előr nyösen 0 és 5°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha magát a tiol-vegyületet használjuk, akkor a reakcióban bázist, például szerves 2 193430 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
