193429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tio)-6-(hidroxi-alkil)-peném származékok előállítására
Q és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Z jelentése a reakció körülményéi között kilépő valamilyen csoport (leaving group), például aktivált hidroxilcsoport, halogénatom, metánszulfonil-, triíenil-foszfóniumoxi- vagy trifluor-metánszulfonil-csoport — való reagáltatással. Előnyös halogénatomok a klóratom, brómatom és jódatom. Ilyen reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, inert atmoszférában, rendesen —5°C és 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szervetlen karbonát jelenlétében végezzük, és a reakció általában 1—3 órán belül megy végbe teljesen, ii) egy X’ általános képletű 1,2-epoxi-vegyülettel — amely képletben Q jelentése az előbb megadottakkal azonos; és n’ jelentése 0-tól 2-ig terjedő egész szám — való reagáltatással. Ilyen reakció a tautomerelegy és a X’ általános képletű vegyület szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, rendszerint valamilyen alkalmas inert oldószerben, például dimetil-formamidban való reagáltatásával hajtható végre. A találmány szerinti eljárásban általában á IXa, IXb általános képletű vegyületek karboxilcsoportját védeni kell az illető eljárás során. Az említett vegyületek azetidinon gyűrűjének 3-helyzetéhez kapcsolódó hidroxi-alkilcsoport hidroxilcsoportja szintén védve lehet. A jelen találmány szerinti eljárásban használható hidroxil-védőcsoportok olyan csoportok, amelyeket a ß-laktdm szakterületen ilyen célra használnak, és amelyek könnyen eltávolíthatók elemi cinket alkalmazó eljárásokkal vagy egyéb más szokásos eljárásokkal. Előnyös hidroxil-védőcsoportok a (triklór-etoxi)-karbonil-, dimetil-tributil-szilil-, (trimetil-szililoxi)-karbonil- és trimetil-szilil-csoportok; a trimetil-szililcsoport különösen előnyös védőcsoport, és enyhe vizes savas kezeléssel, például vizes ecetsavval eltávolítható. Alkalmas karboxil-védőcsoportok a peném-szakterületen szokásosan használt ilyen csoportok, amelyek szokásos körülmények között a peném-molekulán jelenlévő más funkciós csoportokkal való reakció nélkül eltávolíthatók, például álliI-, p-nitrobenzil- és triklór-etil-csoportok. Az előnyös karboxil-védőcsoport az allilcsoport. A védőcsoportnak valamely védett karboxilcsoportról való eltávolítása a védőcsoport fajtájának megfelelően megválasztott szokásos eljárásokkal hajtható végre. Az előnyös védőcsoport, az allilcsoport eltávolítása esetében ez általában katalitikus körülmények között valamilyen bázis jelenlétében hajtható 3 végre, előnyösen a mi 0013663 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésünkben leírt eljárások alkalmazásával, így egy allilcsoport előnyösen valamilyen alkalmas aprotikus oldószer, például tetrahidroíurán, dietil-éter vagy diklór-metán alkalmazásával, valamilyen alkálifém-alkil-karboxiláttal, előnyösen kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal távolítható el (így közvetlenül az alkálifém-penémsót, előnyösen a nátrium- vagy kálium-penémsót kapjuk) vagy valamilyen karbonsavval, előnyösen 2-etil-hexánsavval (így a peném szabad sav származékát kapjuk) és valamilyen palládiumvegyület és trifenil-foszfin elegyével, mint katalizátorral. Ha a termék valamilyen ikerion (zwitterion), az allilcsoport eltávolításához csak a katalizátor kell és valamilyen enyhe nukleofil ágens (például víz vagy alkohol). A vegyületek előállíthatok racém keverékekként, például egy 5R,6S,8R vegyület enantiomerével (tükörképével), azaz egy 5S,6R,8S vegyülettel egyenlő mennyiségben keletkezik, ha a kiindulási vegyület racém keverék. A két enantiomer kívánt esetben szokásos módszerekkel szétválasztható, például optikailag aktív sóformák, így az optikailag aktív aminovegyületekkel, például (—)-brucinnal vagy (-)-)- és (—)-efedrinnel képzett sók frakcionált kristályosításával. Más módszer szerint a vegyületek optikailag aktív formában is előállíthatok, ha a reakcióeljárásokban optikailag aktív kiindulási anyagot használunk. Az előbb leírt eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagok vagy ismertek a szakterületen, vagy standard módszerekkel előállíthatok. Az X általános képletű vegyületek a XIV általános képletű vegyületekből — amelyek képletében n és Q jelentése az előbb megadottakkal azonos; és L jelentése valamilyen hidroxil-védőcsoport — állíthatók elő. A védett hidroxilcsoport védőcsoportja eltávolítható, és lecserélhető vagy a megfelelő Z csoporttá alakítható, például mezil-kloriddal reagáltatva mezilezhető, vagy valamilyen hidrogén-halogeniddel végzett reakcióval halogeniddé alakítható át. A IXa, IXb általános képletű vegyületek tautomer elegye a 83111615.7 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölt módszerekkel állítható elő. Az alábbiakban egy olyan alkalmas eljárás leírását adjuk meg, amelyben egyszerűség kedvéért 5R,6S,8R sztereokémiájú és 6- (1 -hidroxi-etii) -szubsztituenst tartalmazó vegyületek keletkeznek. A szakterületen járatos embernek azonban nyilvánvaló lesz, hogy más sztereokonfigurációjú és a 6-helyzetben más (hidroxi-alkiI)-szubsztituenseket, valamint az a 11 ilesöpörttól eltérő más karboxil-védőcsoportokat tartalmazó vegyületek is 4 3 193429 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
