193429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tio)-6-(hidroxi-alkil)-peném származékok előállítására
193429 előállíthatok ugyanennek a módszernek a használatával. Ez az eljárás előnyös formában a következőkből áll: a) Egy XX általános képletíí azetidinon — amely képletben R15 jelentése valamilyen kén-védőcsoport, például trifenil-metilcsoport — reagáltatása egy XXI általános képletíí — amely képletben W jelentése valamilyen kilépő csoport, például jódatom vagy brómatom — a-szubsztituált alkil-acetáttal egy XXII általános képletíí vegyületté. Ez a reakció 15—30°C-on végezhető valamilyen savmegkötőszer jelenlétében. A reakciót előnyösen acetonitrilben hajtjuk végre savmegkötőszerként cézium-karbonátot vagy valamilyen tetraalkil-ammonium-hid roxidot használva. b) A XXII általános képletíí vegyület reagáltatása sztöchiometrikus íeleslegíí cinkkel valamilyen alkalmas szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készített sósavoldatban 15—25°C-on a XXIII általános képletíí vegyületté. c) Az 5-helyzetben lévő hidroxilcsoport védése trimetil-szililcsoporttal a XXIII általános képletü vegyület bisz(trimeti 1-szilil)-acetamiddal való reagáltatásával; a reakciót alkalmasan valamilyen oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre 0—30°C-on. d) A keletkezett védett vegyület reagáltatása valamilyen XXIV általános képletü tiokarbonil-vegyülettel — amely képletben Y jelentése valamilyen kilépő csoport (leaving group), például halogénatom, naftiioxi- vagy imidazolil-csoport — általában ugyanabban az oldószerben, mint az előző reakciólépésben, 10°C-tól 45°C-ig terjedő hőmérséklettartományban a XXV általános képletü vegyületté — amely képletben P r jelentése trirnetil-szil i lesöpört ; és Y jelentése az előbb megadottakkal azonos. e) A XXV általános képletü vegyület reagáltatása ekvimoláris mennyiségű erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal IXa, IXb általános képletü tautomer vegyületek elegyévé. A reakciót általában valamilyen vízmentes inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, a XXV általános képletü vegyiiletnek az oldószerrel készített oldatához adagolva a bázist. A reakcióhőmérséklet —50°C-tói —100°C-ig terjedő tartományba esik, és a reakció általában 5 perctől 24 óráig terjedő idő alatt megy végbe teljesen. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 5 4 1. példa (5R,6S,8R)-6-( I-Hidroxi-etil )-2-(2-piperazinil-etil-tio)-peném-3-karbonsav 5 g (2-hidroxi-etil)-piperazint, 1 egyenértek klórhangyasav-allilésztert és 1,5 egyenérték kálium-karbonátot 100 ml vízben 1 óra hosszat 0°C-on keverünk. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítva 6,1 g 1 - (2-hidroxi-etil)-piperazin-karbonsav-allilésztert kapunk. 1 g kapott terméket 10 ml diklór-metánban oldunk, és —20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,78 ml (1 egyenérték) trifluor-metil-szulfonsav-anhidridet. A reakció 1 óra alatt lejátszódik. (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-merkapto-oeném-3-karbonsav-allilészter és 2-tioxo-*automerje 600 mg-nyi elegyét 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 700 mg rátrium-hidrogén-karbonátnak 1000 ml vízzel készült oldatát adjuk. Ezután lassan hozzáadjuk az előbbi piperazin-származék oldatát, és a reakciót vékonyrétegkromatografálással követjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a reakcióelegyet víz és diklór-metán között megosztjuk, majd kovasavgélen diklór-metán és etilacetát elegyével gradiens eldció\al kromatografálva 570 mg (5R,6S,8R)-6- ( 1 - hidroxi-etil) -2- [2- (4-alliloxi-karbonil- pipera zi nil) -etil-tio] -peném-3-karbonsav-allilésztert kapunk. 570 mg kapott terméket 10 ml acetonitril és 10 ml diklór-metán elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 0,80 ml 2-etil-hexánsavat és 0,30 ml piridint adunk. Ezután hozzáadjuk 100 mg palládium-trifenil-foszfin és 500 mg trifenil-foszfin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakció 2 óra alatt lejátszódik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A vizes oldatot nagyteljesítményű folyadékkromatograíálássa! Whatman 0.053 M9 oszlopon tisztítjuk 3% acetonitrilt tartalmazó vízzel. 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 2. példa (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil )-2-( 2-pirrolidiI-etil-tio)-peném-3-karbonsav 0,172 g (0,0015 mól) (2-hidroxi-etil)-pirrolidinnek 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 10°C-on jeges fürdőn 0,25 ml trifluor-metil-szulfonsav-anhidridet adunk. Ehhez az elégyhez (5R,6S,8R)-6-( 1 -hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karbonsav-allilészter és 2- -tioxo tautomerje 0,287 g-nyi elegyét, 5 ml tetrahidrofuránt, 3 ml vizet és 40 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 1,1 óra hosszat keverjük. Vékonyrétegkromatográfiásan, etilacetát és tetrahidrofurán elegyével eluálva követjük a reakciót. A reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk, majd két ízben 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
