193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására
193409 ben a gyűrűrendszer atomjainak számozását is feltüntettük. Ebben a leírásban a találmány szerinti új vegyületek szerkezetét csak a csatolt rajz szerinti (IA) általános képlettel ábrázoljuk. Meg kell azonban jegyezni, hogy az (IA) általános képletű vegyületek több lehetséges tautomer alakban is létezhetnek; ezeket a tautomer átalakulásokat az (IC) alatti képletek szemléltetik. A vegyületek e tautomer alakok bármelyikében való előállítása is a jelen találmány részét képezi. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat bármely, a ciklikus AMP-foszfodieszteráz-inhibitorok esetében szokásos módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban. A gyógyászati alkalmazás történhet orális, parenterális vagy egyéb szisztémás úton vagy aeroszol alakjában is. A beadás szándékolt módjától függően szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmények, például tabletták, végbélkúpok, drazsék, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók alakjában állíthatjuk elő a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket, célszerűen az egyszeri beadásra alkalmas pontos dózist tartalmazó adagolási egységekként. A gyógyászati készítmény az (IA) általános képletű hatóanyag vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója mellett a gyógyszerészeiben szokásos vivőanyagot és/vagy segédanyagokat, adott esetben valamely egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmazhat. Orális beadás céljaira a hatóanyagot valamely nem-toxikus, gyógyszerészeti célokra alkalmas minőségű vivőanyaggal, például keményítővel, tejcukorral, mannittal, glükózzal, szacharózzal, 'magnézium-sztearáttal, szacharin-nátriumsóval, talkummal, cellulózzal, magnézium-karbonáttal vagy hasonlókkal való összekeverés útján alakítjuk tabletákká, drazsékká, porokká vagy folyékony vivőanyagok alkalmazásával oldattá, .szuszpenzióvá vagy hosonlókká. Elkészíthetők az ilyen készítmények a hatóanyagot késleltetetten vagy időben elnyújtottan felszabadító alakban is. A gyógyászati készítmények például 10—95%-os, előnyösen 25—70% hatóanyagot tartalmazhatnak. Parenterális beadás céljaira szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állíthatunk elő. Ezekben a hatóanyag a szokásos alakokban, oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában lehet, de készíthetünk a hatóanyagot szilárd alakban tartalmazó injekciós készítményeket is, amelyekben a hatóanyagot közvetlenül az injekció beadása előtt kell oldani. Vivőanyagként az ilyen folyékony készítményekben víz, sóoldat, dextrózoldat, glicerin, etanol vagy hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kisebb mennyiségben különféle segédanyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-szabályozó puffereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amint stb. 3 A parenterális beadás újabban szokásos módja a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító készítmények implantációja, amellyel az állandó adagolási szint huzamos ideig fenntartható. Ilyen, például a 3 710 795 és 3 773 919 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható készítmények alakjában is kiszerelhetők a találmány szerinti hatóanyagok. A rektális beadás céljaira szolgáló végbélkúpok a szokásos kötő- és vivőanyagokkal, például polialkilén-glikolokkai vagy trigliceridekkel készíthetők el. Az ilyen végbélkúpok a hatóanyagot 0,5—10%, előnyösen 1 — 2% mennyiségi arányban tartalmazhatják. A találmány szerinti hatóanyagok adagolandó mennyisége természetesen függ a kezelt beteg állapotától, a megbetegedés mértékétől, a beadás módjától, az orvos megítélésétől, valamint attól is, hogy a gyógyszert a vérlemezkék aggregációjának gátlására, szívműködési zavarok gyógykezelésére, vagy tumorok fejlődésének gátlására kivánjuk-e alkalmazni. Minden esetben szükséges, hogy a gyógyszerkészítmény a hatóanyagot a kívánt terápiás hatás kifejtésére elegendő mennyiségben tartalmazza, egymagában vagy az említett, önmagukban ismert és szokásos vivőanyagok és/vagy segédanyagok kíséretében. A találmány szerinti eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek közül elsősorban azok előnyösek, amelyek képletében m = 1 vagy 2 és n = 3 vagy 4. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (IA) általános képletében m=l, n=3 vagy 4. A fenti meghatározásnak megfelelő (IA) általános képletű vegyületek a találmány értelmében hidroxi-2-nitro-benzaldehidból kiindulva állíthatók elő, amelyet az alkil-oldalláncnak a benzolgyűrűre bevitele céljából valamely (D-halogén-alkil-észterrel reagáltatunk. Az észtert azután hidrolizáljuk, a megfelelő savkloriddá alakítjuk át és ezt a kívánt terméknek megfelelő szekunder a-aminosav-észterrel vagy amiddal reagáltatjuk. Az aldehid-funkciót tartalmazó amidot azután valamely oc-aminosavval vagy ennek sójával reagáltatjuk, és ezt követően folytatjuk le a gyűrűzárást cián-halogenid és bázis alkalmazásával. Az (IA) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módjait a csatolt rajz szerinti reakcióvázlatok szemléltetik. Ezeken a reakcióvázlatokon az általános jelek jelentése — amennyiben más megadva nincsen — megfelel a fenti meghatározásoknak; Z általában rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy aminocsoportot, X klóratomot, R alkilcsoportot képvisel. AZ (A) reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (1) képletű szubsztituált fenol ismert vegyület, amely például az Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin) cégtől szerezhető be. Ezeket a ki-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
