193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására
193409 indulási vegyületeket valamely (2) általános képletű 10-halogén-alkil-észterrel való reagáltatás útján alakítjuk át a (3) általános képletű (ö-(formil-nitro-fenil)-oxi-alkilészterekké. Ezt a reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a kiindulási fenolszármazékot valamely vízmentes dipoláris approtikus oldószerben, inert gázatmoszférában 1 mólekvivalens vagy legfeljebb 20% feleslegű co-halogén-alkil-észterrel elegyítjük. Oldószerként ehhez a reakcióhoz például dimetil-formamid, propilén-karbonát- etilén-karbonát, dietil-karbonát, dimetil-karbonát, tetrahidrofurán vagy hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen dimetil-formamidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen előzetesen szárított oldószerben és száraz inert gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában folytatjuk le. A reakció elősegítése céljából ekvimolekuláris mennyiségű vagy legfeljebb 30% feleslegben alkalmazott gyenge bázist adunk az elegyhez. Gyenge bázisként például valamely alkálifém-karbonátot vagy hasonlót, előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk. A reakció szobahőmérséklet és 200°C közötti hőmérsékleten folytatható le és körülbelül 0,25 órától 2 óráig terjedő időt vesz igénybe. Előnyösen 100°C körüli hőmérsékleten, körülbelül 1 órai reakcióidővel dolgozhatunk. A reakcióterméket a szokásos módszerekkel, célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerrel történő extrakció útján különíthetjük el a reakcióelegyből. A reakciótermékként kapott (3) általános képletű vegyületet desztí 1 láció vagy más szokásos módszer alkalmazásával tisztíthatjuk tovább. A fenti módon kapott észternek a megfelelő szabad savvá történő átalakítása a szokásos reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával lefolytatott elszappanosítással történhet. Eljárhatunk például oly módon, hogy az észter alkoholos oldatához valamely erős bázist, például alkálifém-hidroxidot adunk kis részletekben,, majd a reakciót 10— 60 percig hagyjuk 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten végbemenni. Alkoholként például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy hasonlók alkalmazhatók e reakció közegéül; előnyösen azonban etanolos közegben dolgozunk. Az alkalmazott bázis például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy hasonló lehet, legcélszerűbbnek a nátrium-hidroxid alkalmazása bizonyult. A hozzáadott bázis koncentrációja 1 n és 6 n között lehet; előnyösen 3 n oldat alkalmazásával kezdjük el a reakciót, és ezt olyan arányban adjuk a reakcióelegyhez, hogy 4 rész alkoholos oldatra 1 rész bázis jusson. A reakciót szobahőmérsékleten előnyösen körülbelül 30 percig hagyjuk lefolyni, majd a reakcióelegyet valamely erős sav, például sósav hozzáadásával semlegesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket szerves oldószeres extrakcióval különíthetjük el a maradékból. Valamely alkalmas szerves oldószerből történő 4 5 kristályosítással kapjuk a (4) általános képletű vegyületet. A (4) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (5) általános képletű savhalogenidekké való átalakítása önmagában ismert módon történik. A sav valamely, a reakció szempontjából közömbös apoláris oldószerrel, például benzollal, toluollal vagy hasonlóval készített és kis mennyiségű dipoláris aprói ikus oldószert, például dimetil-formamidot tartalmazó oldatához keverés közben adunk valamely savhalogenid képzésére alkalmas reagenst, például a savklorid képzésére alkalmas oxalil-kloridot. A savklorid-képző reagens körülbelül 25—75 mól%, előnyösen 50 mól% feleslegben alkalmazandó, hogy a savnak a savkloriddá való sztöchiometrikus átalakulását teljes mértékben biztosítsuk. A reakciót körülbelül 0°C és 45°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perctől 2 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen 20’C körüli hőmérsékleten, körülbelül 1 órai reakcióidővel dolgozunk; ez idő alatt a kezdetben szuszpendált savnak teljesen oldatba kell mennie. A reakcióterméket nem szükséges a reakcióelegyből elkülöníteni, hanem a savklorid oldására eredetileg alkalmazott oldószert poláris közeggé alakítjuk oly módon, hogy az oldatot bepároljuk, a maradékban levő savkloridot az új poláris oldószerben oldjuk, és ezt a műveletet többször megismételjük. Poláris oldószerként erre a célra például valamely éter, mint tetrahidrofurán vagy dietil-éter alkalmazható; előnyösen vízrrtentes tetrahidrofuránnal dolgozunk. A fenti módon előállított (5) általános képletű savhalogenidből a megfelelő (6) általános képletű amidot vízmentes körülmények között, 4-dimetil-amino-piridin katalizátor alkalmazásával, inert gázatmoszférában állítjuk elő. A savkloridot valamely dipoláris aprotikus oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában adjuk hozzá a szekunder (ú-aminosav-észter vagy -amid ugyancsak dipoláris aprotikus oldószerrel készített és valamely szerves bázist, például valamely trialkil-amint vagy hasonlót, előnyösen trietil-amint tartalmazó oldatához. Az észter vagy amid a savkloridhoz képest csekély moláris feleslegben alkalmazandó. A 4-dimetil-amino-piridin katalizátort a savkloridra számítva 10%-ig menő moláris menynyiségben alkalmazzuk. A savklorid hozzáadása folyamán a reakcióelegyet —10°C és 4- 10°C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az inert gázatmoszférát előnyösen száraz nitrogéngáz alkalmazásával biztosítjuk. A fenti reakcióhoz reagensként alkalmazott szekunder cú-aminosav-észterek vagy -amidok az A. J. Speziale és E. G. Jaworski [J. Org. Chem., 25, 728 (I960)] által leírt általános módszerrel állíthatók elő. A savklorid hozzáadásának befejezése után az oldatot 15—35°C-ra, célszerűen szobahőmérsékletre melegítjük, és a reakciói 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
