193409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroxoimidazo- [2,1-b]kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsavak előállítására
193409 A találmány tárgya eljárás új, foszfodieszteráz-gátló hatású 2-[N-cikloheXil-4-(2- -oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxi-alkán-karboxamidit] -alkánsavak előállítására. A korábbi irodalomban egyes közlemények, F. Kienzle és munkatársai, Eur. J. Med. 17 (6d), 547—556 (1982); valamint 54— 16325 sz. japán és 3 932 407. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, ismertettek a vérlemezkék aggregációját gátló hatású 1,5-dihidroimidazo-kinazolinonokat; ezek ugyan hasonló hatásúak, mint a jelen találmány szerint előállított vegyületek, kémiai szerkezetük tekintetében azonban eltérnek ezektől. A találmány szerinti eljárással előállítható új 2-[N-ciklohexil-4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1 -b] - kinazoIin-7-il) -oxi-alkán-karboxamidil]-alkánsavak a csatolt rajz szerinti (IA) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben m jelentése valamely egész szám 1-től 4-ig; n jelentése valamely egész szám 1-től 6-ig. A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (IA) általános képletű vegyületeket gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállítható (IA) általános képletü vegyületek, illetőleg az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények emberen és emlős állatokon gátolják a 3’,5’-ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitását. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok a gyógyászatban elsősorban a vérlemezkék aggregációjával kapcsolatos kóros állapotok, például trombózis gyógykezelésére és megelőzésére, emellett azonban szívműködési zavaroknak a működési zavar következtében visszaszorított szívaktivitás serkentésén alapuló, gyógykezelésére, valamint tumorok növekedésének gátlására is alkalmazhatók. A fenti meghatározásnak megfelelő (IA) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (IB) általános képletű 2-[N-ciklohexil-4- (2-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1- -b] kinazolin-7-il) -oxi-alkán-karboxamidil] -alkánsav-észtert — ahol m és n jelentése a fentivel egyező, Z pedig 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — bázissal hidrolizálunk, és a kapott (IA) általános képletű szabad karbonsavat elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait képező (IB) általános képletű észterek szintén új vegyületek, amelyek a megfelelő (II) általános képletű vegyületek — ahol m, n, és Z a fenti jelentésűek, R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — egymást követően valamely cián-halogeniddel és valamely erős bázissal való reagáltatása, vagy pedig valamely (III) általános képletű vegyületnek 1 2 — ahol n jelentése a fentivel egyező — egy ciklohexil csoporttal N-helyettesített amidképző reagenssel, előnyösen N-ciklohexil-glicin-metil-észterrel való reagáltatása útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható új (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-bJ- kinazolinil) -oxi-alkil-amid-származékok a 3’,5’-ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitásának hatásos inhibitorai. E tulajdonságuk alapján ezek a vegyületek gátolják az emberi vérlemezkék adenozin-difoszfát által indukált aggregációját. Ennélfogva ezek a vegyületek eredményesen alkalmazhatók a vérlemezkék aggregációjával összefüggő különféle kóros állapotok, trombózisok gyógykezelésére és megelőzésére, így a vaszkuláris trombózisok kezelésére, a koszorúér-trombózis megelőzésére, átmeneti iszkémiás epizódok megelőzésére, a vérlemezke-trombózisok megelőzésére, valamint a protetikus eszközök (mesterséges szívbillentyűk és hasonlók) használatával kapcsolatban fellépő trombózisok, trombocitopénia vagy vérlemezke-aktiváció megelőzésére is. Ismeretes, hogy a 3’,5’-ciklikus AMP (adenozin-monofoszfát) számos enzim aktivitását szabályozza és közvetíti néhány hormon hatását is. Ezirányú tanulmányok során kitűnt, hogy a ciklikus AMP hiánya vagy a nagy affinitású 3’,5’-ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitásának megnövekedése különféle kóros állapotokkal jár együtt. A 3’,5’-ciklikus AMP foszfodieszteráz inhibitoraiként ható vegyületek ezért eredménnyel alkalmazhatók a hipertenzió (magas vérnyomás), asztma, cukorbaj, obezitás (kóros elhízás), immun-diszfunkciók, pszoriazis, gyulladások, kardiovaszkuláris bajok, rákos megbetegedések, tumor-metasztázisok és pajzsmirigy-túltengés gyógykezelésére és megelőzésére. A ciklikus AMP-foszfodieszteráz inhibitorok különféle profilaktikus és terápiás aktivitásának széleskörű és teljesebb ismertetése például a következő művekben található: S. M. Amer: Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design (Advances in Drug Research, 12. kötet), Academic Press, London 1977., 1—38. old.; I. Weinryh és munkatársai, J. Pharm. Sei., 1556—1567 (1972); S M. Amer. és W. E. Kreighbaum, J. Pharm. Sei., 64, 1—37 (1975); D. N. Harris és munkatársai, Enzyme Inhibitors as Drugs, McMillan N. Co., Ed.: M. Sandler (1980), 127—146. old. A találmány szerinti új vegyületek inotrop aktivitást is mutatnak. így fokozni tudják a miokardiális kontrakciós erőt, amellyel a szívkamrák a vért a perifériális keringésbe szivattyúzzák. Ennélfogva ezek a vegyületek felhasználhatók a miokardiális zavarok gyógykezelésére is. Ezek a vegyületek továbbá metasztázis-ellenes aktivitással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek képleté2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
