193408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklusos vegyületek előállítására

-klór-2,3,3-triffuor-2,3-dihidro-6-nitro-l ,4-benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 12,7 g.

e) 12,4 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket a 12. példa f) bekezdésével analóg módon hidrogénezünk. 12,6 g 2-klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-l ,4-benzodi-oxin-6,7-diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 99%.

f) 12,4 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet a 12. példa g) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 9,1 g kálium-O-etil-ditiokarbonáttal reagáltatunk, etanolos kálium-hidroxidban. 9,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 74%, op.: 288- 290°C (bomlás).

14. példa

2-(klór-metil)-4i-metoxi-piridin-hidroklorid

előállítása

10 g (0,072 mól) 2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-piridin és 30 ml vízmentes kloroform -10°C ra hűtött oldatához 15 perc alatt 15 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd másfél órán át keverjük. Az oldószert és a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. Színtelen kristályokat kapunk, amelyeket izopropanolból átkristályosítunk. 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%, op.: 149- 150°C (bomlás).

A fenti eljárással analóg módon 2- (hidroxi-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin,

2- (hidroxi-metil) -4-metoxi-3,5-dimetil-piridin, 2- (hidroxi-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin, illetve

2-(hidroxi-metil)-3-metil-piridin és tionil-klorid reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2- (klór-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, op.: 157-158°C (bomlás, izopropanol-éter-elegyből) ;

2- (klór-metil) -4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid, op.: 135-136°C (bomlás, izopropanol-éter-elegyből) ;

2- (klór-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid, op.: 147°C (bomlás) és 2-(klór-metil)-3-metil-piridin-hidroklorid, op.: 163-165°C.

A 2-(hidroxi-metil)-piridin-származékokat (lásd 15. példa) Schulz O. E. és Fedders S. módszerével [Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977)] állítjuk elő. Az előtermékek előállítása Brown H. C., Johnson S. és Podall H. módszerével [J.. Am. Chem. Soc. 76, 5556 (1954)] történik.

15. példa

2-(hidroxi-metil)-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid előállítása

18 g 2,3,5-trimetil-piridin [Bohlmann F., Englisch A., Politt J., Sander H. és Weise W.: Chem. Bér. 88, 1831 (1955)], 17 ml 30%os hidrogén-peroxid és 80 ml jégecet elegyét 2,5 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyhez további 100 ml 30%-os hidrogén-peroxidot

15

adunk és a hőmérsékletet további 8 órán át a fenti értéken tartjuk. A reakcióelegyet vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban térfogatának felére pároljuk és peroxid-tesztnek vetjük alá. Amikor az elegy peroxidot már nem tartalmaz, az összes oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot magasvákuumban ledesztilláljuk. 19,2 g 2,3,5-trimetil-piridin-N-oxid megy át 95-98°C-on és 0,01 Hgmm (1,33 Pa) nyomáson. Kitermelés: 95%.

5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 7 ml füstölgő salétromsav és 7 ml tömény kénsav elegyében oldunk és az oldatot 40°C-os fürdőhőmérsékleten 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és hűtés közben tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetátta! extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers 2,3,5-trimetil-4-nitro piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldathoz 4,7 ml kereskedelmi forgalomban levő metanolos nátrium-metilátot adunk, 12 órán át 50°C-on melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés vízben felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olaj alakjában visszamaradó nyers 4-metoxi-2,3,5-trimetil-piridin-N-oxidot további tisztítás nélkül 20 ml 100°C-os forró ecetsavanhidridbe öntjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, további tisztítás nélkül 20 ml 10%-os vizes sósavban felvesszük és

2,5 órán át 50°C-on melegítjük. Az elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és éti 1- -acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-metil-ketonban oldjuk és a terméket éteres sósavval kvantitativen kicsapjuk. A csapadékot dioxánból kevés izopropanol segítségével átkristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 126°C. A szabad bázis kovasavgélen történő kromatografálás után 49-51 °C-on olvad. A hidrokloridot sósavas éterrel csapjuk le, a só 133,5°C-on bomlás közben olvad.

A 2- (hidroxi-metil) -4-metoxi-5-metil-piridint (op.: 102-104°C) a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő.

Az (I) általános képletű triciklikus éterek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek melegvérűeken a gyomorsavkiválasztást jelentős mértékben gátolják és így melegvérúeken a gyomorra és bélre kifejezett védőhatást fejtenek ki. A fenti gyomor- és bélvédőhatás már a gyomorsavkiválasztást gátló dózisoknál alacsonyabb dózisok beadása esetében is megfigyelhető.

A „gyomor- és bélrendszer megvédésére" szolgáló szerek a gyomor-bélrendszer mikroorganizmusok, baktérium-toxinok, gyógyszerek (pl. bizonyos gyulladásgátló és reumael-16

9

193408

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65