193408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklusos vegyületek előállítására
193408 on, 1 órán keresztül 20°C-on, végül 5 percen át 40°C-on keverjük, 200 g jégre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-6- -nitro- (és 7-nitro) - 1,4-benzodioxin elegyét kapjuk, kitermelés: 59 g (94%), fp.: 68,5°C (0,15 mbar, n£°= 1,5080. A 10 méteres ömlesztett szilikagéloszlopon felvett gázkromatogramm (Chrompack cég) két csúcsot mutat, melyek aránya 2:3. b) 35 g fenti izomer-keveréket 400 ml etanolban 3 g 10%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében, keringtető hidrogénező berendezésben, atmoszférikus nyomáson 20-30°C-on hidrogénezünk, majd az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Folyékony anyag alakjában a 6-amino- (és 7-amino)-2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 30,5 g (100%). c) 28 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-elegyhez 20-30°C-on 15,3 g ecetsavanhidrid és 15 ml jégecet elegyét csepegtetjük. A reakcióé legyet 30 percen át 30°C-on keverjük, 1 ml vizet adunk hozzá, 30 percen keresztül 30°C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék toluolos átkristályosítása után az izomer acetamino-származékok frakcióját kapjuk. Kitermelés: 19 g, op.: 128-133°C. d) 17 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 200 ml diklór-metánban szuszpendálunk és -6°C és -8°C közötti hőmérsékleten 14 ml 100%-os salétromsav 60 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0°C-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és 110 g jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (19,8 g) 20 ml etanolból átkristályosítjuk. A 6-acetamino-2,2,3- t rif I uor-2,3-dihidro-7-nit ro-1,4-benzodioxin és a 7-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-6-nitro-1,4-benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 15,5 g. e) 14,5 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 80 ml metanolban szuszpendálunk és melegítés közben 30°C-on 30 ml 5 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 g jégre öntjük és ily módon a 6-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-7-nitro-1,4-benzodioxin és 7-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-6-nitro-1,4-benzodioxin izomer-keverékét kapjuk, kitermelés: 11,7 g. A termék mintáját kovasav gél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással választjuk szét. Két tiszta izomert kapunk, op.: 111,5°C, illetve 120-121°C. A két izomert 60 MHz-készüléken deuterokloroformban felvett NMR-spektruma gyakorlatilag azonos. f) 10,9 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 300 ml metanolban, szo13 8 bahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 1 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 30 ml 4 mólos metanolos sósavat adunk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml éterrel elkeverjük. 12,6 g 2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6,7-diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 98%, op.: 250°C felett. g) 12 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 8,5 g, izopropanolból átkristályosított kálium-O-etil-ditiokarbonát 120 ml etanollal képezett elegyéhez 20,5 ml 4 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk és 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 30Ő g jégre öntjük, a pH-t kálium-hidroxid-oldattal 12 és 13 közötti értékre állítjuk be, aktívszénnel derítjük és a terméket tömény sósavval kicsapjuk. A terméket lúgos vizes-alkoholos oldatból savval ismét lecsapjuk. 10 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 93%, op.: 309- 310°C (bomlás). 13. példa 6- klór-6,7t7-trifluor-6,7-dIhldro-lH- [l,4]-dioxino [2,3-f] benzimidazol-2-tiol előállítása a) 18 g2-klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-l,4- -benzodioxinhoz 5°C-on 18,3 ml 65%-os salétromsav és 15,4 ml 97%-os kénsav elegyét csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át 5-10°C-on keverjük és jégre öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A 2-klór-2,3,3-trifluor-2,3-dihidro-6-nitro- (és 7-nitro) -1,4-benzodioxin olajos keverékét kapjuk, kitermelés: 21,3 g. b) Az előző bekezdés szerint előállított izomer-keverékből a 12. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon a 2- -klór-2,3,3-trifl uor-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6- (és 7-)-amin olajos izomer-keverékét állítjuk elő, amelyet a 12. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon kvantitatív kitermeléssel a megfelelő acetamido-származékok keverékévé alakítunk. c) 19 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 190 ml diklór-metánban oldunk, majd keverés közben 16 ml 10%-os salétromsavat adunk hozzá. A reakcióterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 4:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Világossárga olaj alakjában a 6-acetamino-2-klór-2,3,3-trifluor-6,7-dihidro-7-nitro-1,4-benzodioxin és 7- acetamino-2-klór-2,3,3-trifluor-6,7-dihidro-6-nitro-1,4-benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 15 g. d) 14,5 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 100 ml metanolban oldunk, majd 5°C-on 10,2 ml 30%-os metanolos nátrium-metilát-oidatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át hűtés nélkül keverjük, jégre öntjük, híg sósavval semlegesítjük, diklór-metánnal extraháltjuk és vákuumban bepároljuk. Narancsszínű olaj alakjában a 6-amino-2-klór-2,3,3-trifluor-2,3- -dihidro-7-nitro-benzodioxin és a 7-amino-2-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
