193397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amino-propiofenon-származékok, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193397 A reakciót célszerűen inert gázatmoszférában, például nitrogéngázban vagy argongázban is végrehajthatjuk. A feldolgozásnál először bepároljuk a reakcióelegyet, aztán a koncentrátumot alkalmas oldószerrel, például dietil-éterrel vagy metilén-kloriddal felveszszük és adott esetben kovasavgélen, illetve alumínium-oxidon vagy más alkalmas adszorbensen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A (II) általános képletű, kiindulási anyagként alkalmazott halogén-ketonok ismertek, és ismert módszerekkel állíthatók elő. Kiindulási anyagként a következő, (II) általános képletű bróm-ketonokat alkalmazzuk: a-bróm-propiofenon (P.S. Bailey és társai, J. Amer. Chem. Soc. 71, 2886 (1949)); 3-klór-a-bróm-pro- [L. Szotyory és társai., J. piofenon Prakt. Chem. 23, 202 (1963) ; C.A. 60, 4045 (1964) ]; 3-fluor-a-bróm-pro- (3 885 046 sz. amerikai piofenon egyesült államokbeli szabadalmi közlemény) 3-trifluor-metil-a- [I.J. Borowitz és társai., -bróm-propiofenon J. Amer. Chem. Soc. 94, 6817 (1972)]. A (III) általános képletű, kiindulási anyagként alkalmazott aminok ismertek és részben a kereskedelemben kaphatók. Előállításukat számos irodalmi közleményben ismertették (például: W.H. Hartung és társai, J. Amer. Chem. Soc. 53, 1875 (1931), G.B. Bachman és társai, J. Amer. Chem. Soc. 76, 3972 (1954); 2 408 345 és 2 590 079 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi közlemény). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, klór- vagy fluoratom, 3 R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy klóratom. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a következőket említjük meg: 1- (3-klór-fenU )-2-(1 -metil-2-fenil-etil-am.ino) - -1-propanon-hidroklorid; 1 -fenií-2- (1,1 -dimetil-2-fenil-éti 1-amino) -1 - -propanon-hidroklorid; 1- (3-trif luor-metil-fenil ) -2- ( 1,1 -dimetil-2-fenil-etíl-amino) -1-propanon-hidroklorid; 1- (3-fluor-fenil) -2- ( 1,1 - dimetil-2-fenil-et il-amino) - 1-propanon-hidroklorid; 1- (3-klór-fenil) -2- ( 1,1 -dimetil-2-fenil-etil-amino) -1 -propanon-hidroklorid; 1 - (3-klór-fenil) -2- ( 1,1 - dimetil-2- (4-klór-fenil)-etil-amino)-1-propanon-hidroklorid; 1- (3-klór-fenil) -2- (1,1 -dimetil-2- (4-metoxi-fenil ) etil-amino)- 1-propanon-hidroklorid. A vegyületek anxiolitikus, nootrop és antidepresszív hatását vizsgáljuk. Az anxiolitikus hatás vizsgálatára a lábsokk által indukált agresszivitás gátlásának, megszüntetésének Tedeschi-féle módszerét (Tedeschi és társai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129 (1959) 28-34), az antidepresszív hatás vizsgálatára az antitetrabenazin és az amfetamin-hatás erősítő vizsgálatot (J.L. Howard és társai: Antidepressants: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, 1981, Raven Press, New York, 107-120. old.) használjuk. A találmány szerinti anyagok antidepresszív hatására például a következő értékeket kapjuk: 1. Tetrabenazin antagonizmus Az antidepresszív hatású anyagok gátolják a tetrabenazin által indukált ptosist egereknél. A DE50-érték az a dózis, amelynél a 20 mg/testsúly kg i.p. tetrabenazin által indukált ptosis 50%-ra csökken. A vizsgálat eredménye a következő: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 Vegyület DE50 (mg/testsúly kg i.p.) 1. példa szerinti 1,0 2. példa szerinti 14,0 3. példa szerinti 12,0 4. példa szerinti 19,0 5. példa szerinti 6,5 6. példa szerinti 6,0 7. példa szerinti 10,0 2. Amfetamin-hatás erősítése Az antidepresszív hatású anyagok erősítik az amfetamin által indukált sztereotip viselkedést patkányoknál. Az alábbiakban megadott DE50-érték az a dózis, amelynél 2 mg/ /testsúly kg. i. v. DL-amfetamin-szulfát beadása után az amfetamin által indukált viselkedés 50%-kal erősödik. Erre a következő példákat adjuk meg: Vegyület DE 50 (mg/kg i.p.) . példa szerinti 13,0 . példa szerinti 6,0 . példa szerinti 9,0 A találmány azoknak a gyógyszerészeti ké- 65 szítményeknek az előállítására is vonatkozik, 3
