193396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származék (ceftazidim) előállítására
1 193396 2 A találmány egy félszintetikus cefalosporin antibiotikum, s ceftazidim köztitermékének, közelebbről a védett aminocsoportú és védett karboxilcsoportú ceftazidim köztitermék stabil kristályos dihidrobromid sójának előállításával foglalkozik. A ceftazidim antibiotikumot vagy kémiai nevén a (6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2- (2-metil ) -3-cefem-4-karboxilátot a 4 258 041. számú USA szabadalom írja le. A ceftazidimet úgy állíthatjuk elő, hogy a 7- -amino-3-(l-piridinium-metil)-3-cefem-4-karboxilátot 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -ecetsavval acilezzük, melynek amino- és karboxilcsoportja védett. Az amino- és karboxilcsoport védelmére különösen alkalmas védőcsoport a tritil-, illetőleg a terc-butil-csoport. Az említett védőcsoportok alkalmazásakor az acilezés terméke a (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2- (2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -acetamido] -3- ( 1 -piridinium-metil) -3- -ceíem-4-kafboxilát. Ezt a köztiterméket csak "védett köztitermék"-nek nevezzük. A védett köztiterméket az acilező reakciókeverékből közvetlenül nyerjük ki kristályos dihidrobromid sóként. A találmány tárgya eljárás kristályos {6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-tritiI-amino-tiazoI-4-il ) - -2-(terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino)-acetamido] -3- (1-piridinium-metil) -3-cefem-4-karbonsav-dihidrobromid előállítására, mely abból áll, hogy egy ellenoldószer jelenlétében vizes hidrogén-bromid savat adunk a (6R,7R) -7- [ (Z) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4- -il) -2- (2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -acetamido] -3- ( 1-piridinium-metil) - -3-cefem-4-karboxiláthoz. Közelebbről, ceftazidim védett köztiterméket nyerünk ki nyers acilező reakciókeverékből kristályos dihidrobromid sóként, amit a reakciókeverékben állítunk elő hidrogén-bromid vizes oldatának hozzáadásával. Nem várt módon a dihidrobromid só kialakulásakor a védett köztitermék védőcsoportjai lényeges mértékben nem hasadnak le. A kristályos dihidrobromid sót az (I) képlettel ábrázoljuk. Az (I) képletű kristályos dihidrobromid sót közvetlenül abból a reakciókeverékből nyerjük ki, melyben a védett ceftazidimet előállítottuk. A védett ceftazidimet úgy állítjuk elő, hogy savmegkötő anyag — például trietil-amin — jelenlétében a 7-amino-3-(l-piridinium-metil)-3-cefem-4-karboxilátot 2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il ) -2- (2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -acetil-kloriddal acilezzük. Az acilezés közömbös oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint amilyen a metilén-klorid végezzük előnyösen 0°— 10°C hőmérsékleten vagy ez alatt.. Miután az acilezés teljes, a reakciókeveréket vízzel, előnyösen HBr-t tartalmazó vízzel mossuk, és a szerves fázist az ellenoldószerrel hígítjuk. 2 Keverés mellett vizes 48%-os hidrogén-bromid savat adunk feleslegben a meghígított oldathoz. Az ellenoldószert adhatjuk a sav hozzáadása után is, de előnyösebb az előtt adni. Az ellenoldószer elősegíti a dihidrobromid sónak a reakciókeverékből való kikristályosodását. Az "ellenoldószer" kifejezésen olyan szerves oldószert értünk, melyben a dihidfobromid só lényegében oldhatatlan, az acilező reakció-' keverék közömbös oldószerével viszont elegyedik. Ellenoldószerként használhatunk például acetont, metil-etil-ketont, acetonitrilt és izopropil-acetátot. Az ellenoldószer térfogata legalább annyi, mint az acilező reakciókeverék térfogata a savas vizes mosás után, de előnyösen ennek inkább 2-4-szerese. Előnyös ellenoldószer a metil-etil-keton. Az ellenoldószer megválasztásával befolyásolhatjuk a kapott dihidrobromid só kristályos formájának természetét. így, például aceton vagy metil-etil-keton használata esetén kristályos védett ceftazidim-dihidrobromid-monohidrát válik ki a keverékből. A 48%-os hidrogén-bromid savat nagyobb mennyiségben használjuk, mint az sztöchiometriailag szükséges lenne a dihidrobromid kialakulásához. Hidrogén-bromid gáz vagy különböző koncentrációjú hidrogén-bromid/ecetsav oldat nem eredményezi a só kristályos kiválását. A dihidrobromid só kristályosítását végezhetjük szobahőmérsékleten, de jobb a kristályosodás és nagyobb a kinyerés —10 és + 15°C közötti hőmérsékleten. Korábban az acilezéssel kapott ceftazidimet dimetil-acetamiddal (DMAC) képezett szolvát formájában nyerték ki. Ha az acilezést feleslegben alkalmazott dimetil-acetamid jelenlétében végzik, a védett ceftazidimet. DMAC szolvát alakjában lehet kinyerni a reakciókeverékből. A találmányban szereplő kristályos dihidrobromid sót a dimetil-acetamidot tartalmazó acilező reakciókeverékből is megkaphatjuk. Minthogy azonban a dihidrobromid só jól oldódik a dimetil-acetamidban, az acilező reakciókeveréket alaposan ki kell mosni vízzel a hidrogén-bromid sav hozzáadása előtt. Az anyalúgból szűréssel, centrifugálással, leöntéssel vagy más alkalmas módon távolijuk el a kristályos sót, majd az "ellenoldószerrel" mossuk. A mosott sót, ha szükséges vákuum kemencében vagy szobahőmérsékleten száríthatjuk. Az így nyert kristályos só stabil, a védett ceftazidim tárolására alkalmas. A kristályos sót könnyen átalakíthatjuk kristályos ceftazidim-dihidrobromid sóvá, oly módon, hogy hangyasavval kezeljük. Az átalakításnál a dihidrobromid sót 98%-os hangyasav feleslegével reagáltatjuk szobahőmérsékletén vagy 10—20°C hőmérséklettartományban. Jobb eredményt kapunk, ha a hangyasavhoz valamennyi 48%-os hidrogén-bromid savat is 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
