193396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származék (ceftazidim) előállítására
\ 193396 adunk. A reakciókeveréket mozgatjuk, például keveréssel. A reakció előrehaladtát nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel követhetjük nyomon. Miután a védőcsoportok eltávolítása teljes, a savas reakciókeveréket 10°C hőmérséklet körülire hütjük, és olyan szerves oldószer nagy feleslegével hígítjuk, melyben a ceftazidim-dihidrobromid termék gyakorlatilag oldhatatlan. Erre a célra használható oldószer lehet az aceton, metil-etil-keton, acetonitril, ciklohexanon vagy n-propil-alkohol. Hígításkor a ceftazidim kristályos dihidrobromid sója kiválik, és szűréssel vagy centrifugálással kinyerhető a reakciókeverékből. A sót mossuk, előnyösen a kristályosításhoz használt lehűtött oldószerrel, és szobahőmérsékleten szárítjuk. A védőcsoportokat már nem viselő ceftazidim-dihidrobromidot kristályos ceftazidim-pentahidráttá alakítjuk a 4 329 453. számú USA szabadalomban leírt ismert eljárással. Ha szükséges a kristályos védett ceftazidim-dihidrobromidhoz úgy is hozzájuthatunk, hogy a védett ceftazidim alkalmas oldószerben — ilyenek a halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid — készült oldatához 48%-os hidrogén-bromid savat adunk. Ennél az eljárásnál a védett ceftazidimet az előzőekben leírt acilező reakciókeverékből metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot mossuk és szárítjuk, majd megfelelő mennyiségű 48%os hidrogén-bromid savat adunk hozzá sóképzéshez. A találmányban szereplő kristályos só sokkal előnyösebben képezhető és használható fel a ceftazidim-pentahidrát szintézisében, mint az eddig leírtak. A dihidrobromid só különösen alkalmas állapot a védett ceftazidim kinyeréséhez és továbbalakításához, és nem várt módon úgy keletkezik, hogy közben a köztitermék védőcsoportjai számottevő mértékben nem hasadnak le. Az alábbiakban az elmondottakat példákon részletezzük. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, így a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa Kristályos védett ceftazidim-dihidrobromid előállításához 8,74 g foszfor-pentoxidot oldunk 120 ml metilén-kloridban, az oldatot — 10°C hőmérsékletűre hűtjük és 20,2 g (33,72 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-- (2-t-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino)-ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot —10°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, és 12 ml (84,3 mmól) trietil-amin és 80 ml víz 0°C hőmérsékletű elegyét adjuk hozzá. A kétfázisú rendszert erélyesen kevertetjük 3 percen keresztül. A savkloridot tartalmazó alsó fázist elválasztjuk, és 5 perc alatt 11,13 g (28,1 mmól) 7-amino-3-- ( l-piridinium-metil)-3-cefem-4-karbonsav-dihidroklorid 88 ml dimetil-acetamid és 20 ml trietil-amin elegyében készített, — 10°C hőmérsékletű szuszpenzióját adjuk hoz-3 zá. A hozzáadás alatt az acilező reakciókeverék hőmérséklete 5°C-ra emelkedik, és a szuszpendált szilárd anyagtól sűrű lesz. 100 percen át 0° és-5°C közötti hőmérsékleten 5 kevertetjük, majd 6,2 ml 48%-os hidrogén-bromid savat tartalmazó 200 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A kétfázisú keveréket erélyesen kevertetjük, amíg valamennyi szilárd anyag fel nem oldódik. A szerves fázist elvá- 10 lasztjuk, 300 ml izopropil-acetáttal hígítjuk, és az oldathoz 9,28 ml 48%-os hidrogén-bromid savat adunk cseppenként. Kb. félórával a sav hozzáadása után az oldat zavaros lesz, és megkezdődik a kristályosodás. A szuszpen- 15 ziót szobahőmérsékleten kevertetjük egy órán keresztül, majd újabb egy órán keresztül 0° és 5°C közötti hőmérsékleten, végül szűrjük. A kristályos védett ceftazidim-dihidrobromidot alaposan kimossuk izopropil-acetáttal, és egy 20 éjszakán át szárítjuk csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten. 36,80 g dihidrobromid sót kapunk sárgásbarna szilárd anyag formájában, ami kevés HBr-DMAC komplexet tartalmaz. 25 2. példa Az I. példában leírtak szerint — azonos reagens mennyiségekkel, oldószertérfogatokkal és körülmények között — megismételjük 3° az acilezési reakciót a védett ceftazidim előállítására. 6,2 ml 48%-os hidrogén-bromid savat tartalmazó 200 ml ionmentes vizet adunk keverés mellett a reakciókeverékhez. A szerves fázist elválasztjuk és 300 ml acetonnal hígít- 35 juk, majd 9,3 ml 48%-os hidrogén-bromid savat adunk cseppenként hozzá. Hamarosan megindul a kristályosodás, a kapott zagyot egy órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 40 e&y órán keresztül 0°C hőmérsékleten kevertetjük. A kristályos dihidrobromidot kiszűrjük, hideg acetonnal mossuk és kb. 12 órán keresztül csökkentett nyomáson szárítjuk szobahőmérsékleten. 21 g dihidrobromid-monohidrát sót kapunk fehér, kristályos por alak- 45 jában. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint — azonos 50 reagens mennyiségekkel, oldószertérfogatokkal és körülmények között — megismételjük az acilezési reakciót, de ellenoldószerként metil-etil-ketont használunk izopropil-acetát helyett. 25,76 g kristályos védett ceftazidim- 55 -dihidrobromid-monohidrátot nyerünk. A védett ceftazidim-dihidrobromid NMR-spektrumának adatai: NMR (DMSO-d6):6 7,32 (s, [C6H5]3-):6,83 (s, tiazolil); 9,11; 8,71; 8,22 (piridinium); 5,87 6° (m, C-7-proton); 5,23 (d, C-6 proton); 1,42 (s, [CH3]2C-); 1,34 (s, terc-butil). 4. példa 65 A védőcsoportok eltávolításánál 28,07 g (20,1 mmól) finoman elporított (6R,7R)-7-4 3
