193393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált pirrolidinonok előállítására
A találmány tárgya új,szubsztituált pirrolidinonszármazékok, valamint az ezeket a vegyieteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az új vegyietek a cerebrális elégtelenség javítására szolgálnak, és a megfelelő állatkísérletekben igen hatásosnak bizonyultak. Szerkezetileg hasonló nootropikaként a szakirodalomból ismert az l-karbamoil-metil-pirrolidin-2-on (Pirazetam), az l-(p-metoxi-benzoil)-pirrolidin-2-on (Amirazetem) és az l-karbamoil-metil-4-hidroxi-pirrolidin -2 -on (Oxirazetam), [B.J.R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 1415 (1950)]. Azt találtuk, hogy a pirrolidinonmolekulának amino-karbonilcsoportot tartalmazó oldallánccal való szubsztituálása az ismert hatóanyagokhoz képest jelentős hatásjavulást, és az ismert vegyületektől eltérő hatásproíilt eredményez. A találmány az (I) általános képletű, új szubsztituált pirrolidinonszármazékok előállítására vonatkozik; a képletben R, jelentése adott esetben metil-, metoxicsoporttal vagy fluor-, klór-, brómatommal egyszer szubsztituált feni 1 - csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R3 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport vagy ciklohexilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben két metilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy morfolinocsoportot vagy olyan piperazinocsoportot képez, amelyben 4-es helyzetben a nitrogénatomon metil-, klór-fenilvagy benzilcsoport lehet, vagy nortropanilcsoportot képez. A molekulában bázikus csoportot tartalmazó végtermékek savakkal fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókat képezhetnek. Erre a célra savként szerepelhetnek mind a szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav és amino-szulfonsav, mind pedig a szerves savak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glükonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy a hidroxi-etánszulfonsav. A savaddíciós sók képzése a szokásos módon történik. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, fenilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot jelent, R3 adott esetben o- és/vagy p-helyzetben klór- 2 1 atommal szubsztituált fenilcsoportot, vagy — adott esetben R4 csoporttal és a nitrogénatommal együtt — bázikus csoportot jelent, és R4 hidrogénatomot jelent. Különösen fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 p-klór-fenilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben a 4-es helyzetben metilcsoporttal szubsztituált piperazingyűrűt jelent. így különösen fontos vegyületek a 4-(N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil) -1-benzil - -pirrolidin-2-on és a 4-(p-klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on. Az (I) általános képletű vegyületeket a következő találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő: a. ) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, (II) általános képletű amino-metil-pirrolidin-2-ont — a képletben R, és R2 a fent megadott jelentésű — (III) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, a képletben R3 a fent megadott jelentésű, a hidroxi-alkilcsoportot kivéve. b. ) (II) általános képletű vegyûletet (IV) általános képletű klór-karbonil- amiddal reagáltatunk, a képletben R3 a fent megadott jelentésű a hidroxi-alkilcsoportot kivéve, és R4 a fent megadott jelentésű a hidrogénatomot kivéve. c. ) (II) általános képletű vegyûletet (V) általános képletű klór-szénsavészterrel — a képletben Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, fenil- vagy p-nitro-fenilcsoportot jelent — reagálhatva (VI) általános képletű karbamáttá alakítjuk át — a képletben R,, R2 és Y jelentése a fent megadott — és az így kapott karbamátot (VII) általános képletű aminnal reagáltatva — a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott — kapjuk a kívánt végterméket. Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R4 hidrogénatomot jelent, a szokásos módon alkilezünk. Az a.) és b.) eljárásokat közömbös, vízmentes oldószerekben hajtjuk végre, így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-form - amidban, éterben, benzolban, toluolban, klórozott szénhidrogénekben stb., 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (II) általános képletű aminovegyületnek (III) általános képletű izocianáttal való reakcióját oldószer nélkül is elvégezhetjük. Ajánlatos a b.) eljárásnál savmegkötőszert, például szerves bázist, így trietil-amint vagy piridint, vagy alkálifém-karbonátot alkalmazni. A kétlépéses c.) eljárásnál az első lépést, a (II) általános képletű aminnak az (V) általános képletű klór-szénsavészterrel való reakcióját szintén a fent felsorolt közömbös, 2 193393 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
