193393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált pirrolidinonok előállítására
3 193393 4 vízmentes oldószerekben végezzük el, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Az intermedierként képződött (VI) általános képletű karbamát és a (VII) általános képletű amin reakcióját a fent felsorolt közömbös, vízmentes oldószerekben, vagy a (VII) általános képletű amin feleslegében végezzük el, 0°C és szobahőmérséklet vagy valamivel magasabb hőmérséklet között; alacsony forráspontú aminok alkalmazása esetén célszerű autoklávot alkalmazni. Kívánt esetben a képződő fenol megkötésére a reakcióelegyhez tercier szerves bázist adunk. Az utólagos alkilezést a szokásos módon karbamidon nátrium-hidriddel vagy nátrium-metiláttal való sóképzéssel, és ezt követően alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal való reakcióval végezzük el. Az (I) általános képletű új vegyületeknek egy aszimmetriacentrumuk van, ezért racemátokként nyerjük. Ezeket a racemátokat a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal való sóképzéssel a megfelelő diasztereomerekké alakítjuk át, amik optikailag aktív végtermékekké alakíthatók. Közvetlenül kapjuk az optikailag aktív végtermékeket, optikailag aktív (II) általános képletű amino-alkilvegyületekből. A kiindulási vegyületekként használt (II) általános képletű 4-amino-metil-pirroIidinonszármazékok előállítására szolgáló eljárások a P 33 36 024.3 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben leírtak. Ezeket a vegyületeket például a nitrogénatomon megfelelően szubsztituált 4-ciano-metil-amino-pirrolidin-2-onnak szokásos hidrogénezésével állítjuk elő. Ezekkel az eljárásokkal például a következő végtermékeket állíthatjuk elő: 4- (Metil-amino-karbonil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on, . 4- (izopropil-amino-karbonil-amino-metil) - I-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (ciklohexil-amino-karbonil-amino-metil) -1- -benzil-pirrolidin-2-on, 4- (m-klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil) - -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (N-nortropanil-karbonil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (N-morfolino-karbonil-amino-metil) -1- (p - -metoxi-benzil) -pirrolidin-2-on, 4- (N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil) - -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil) - -l- (p-metil-benzil) -pirrolidin-2-on, 4-(2,6-dimetil-morfolino-karbonil-amino-me - til)-1-(p-metil-benzil) -pirrolidin-2-on, 4- (N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil) - -1- (o-klór-benzil) -pirrolidin-2-on, 4- (N-metil-piperazinil-karbonil-amino-me - til)-l-(p-fluor-benzil)-pirrolidin-2-on, 4- (N-metil-piperazinil-karbonil-N'-metil-amino-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4-(N-metil-piperazinil-karbonil-N'-izopropil-amino-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (N-dimetil-amino-karbonil-N'-izopropil-a minő) -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (dimetil-amino-karbonil-N'-izopropil-aminő-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (morfolino-karbonil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on, t- (piperazino-karbonil-amino-metil) -1 -benzil-pirrolidin-2-on, 4- [N-(p-klór-feniI) -piperazino-karbonil-amino-metil] -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4-(piperidino-karbonil-amino-metiI) -l.-benzil-pirrolidin-2-on, 4-(ß-hidroxi-etil-amino-karbonil-amino-metil)l-benzil-pirrolidin-2-on, 4- (p-klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on, 4-(N-benzil-piperazinil-karbonil-amino-metil)l-benzil-pirrolidin-2-on. Az új pirrolidinonszármazékok, állatkísérletekben vizsgálva, a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáit megszüntetik, illetve csökkentik. Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek nagy affinitással kötődnek a patkányszív muszkann-kolinerg receptorszerkezeteihez. A centrális aktiválási kísérletekben az új vegyii'etek hatása alatt álló macskák elektroenkefalogramján deszinkronizációt találtunk (ébredési-, illetve ébrenléti reakció). Ebből adódhat az emberen a kívánt centrális aktiváló hatás, különösen a csökkent kolinerg átviteli funkció kórképe szempontjából (Alzheimer-syndroma). Az új vegyületeknek legfeljebb 2 g/kg dózisban (egyszeri, szájon át történő alkalmazásban) nincs akut toxicitásuk (14 napos utómegfigyelés) az egereken végzett tájékoztató tűrőképességi vizsgálatok szerint. Ezeknek az új vegyületeknek állatkísérletekben kiváló hatásuk van a spontán felismerési képességekre, így a kísérletesen beszűkített tanulási- és emlékezési folyamatokra. A rövid idejű emlékezés beszűkítésével, illetve a rövid idejű emlékezés tartalmának a hoszszú idejű emlékezésbe való átmenetének gátlásával végzett kísérletekben, amit muszkarin-kolinerg antagonista adásával értünk el • Scopolamin 0,6 mg/kg i.p.; lásd Psychopharmacology 78, 104-111 (1982)), ezek az új vegyületek képesek voltak a farmakológiailag indukált cerebrális elégtelenséget ellensúlyozni, illetve megszüntetni. A patkányok tanulási képessége aktív kikerülési idomításban (J.Pharmacol. Methods 8, 255-263 (1983)) éppen úgy megjavult, mint az új környezethez való spontán hozzászokásuk, illetve vizsgálódó tájékozódási aktivitásuk. Az állatoknak 96,5% nitrogénből és 3,5% oxigénből álló gázeleggyel átáramoltatott zárt kamrában végzett túlélési képességvizsgálatánál (hypoxiatűrőképességi vizsgálat) az új vegyületekkel előkezelt állatok a kontroliállatokhoz, illetve a Pirazetammal előkezelt állatokhoz képest szignifikánsan jóval nagyobb túlélési képességűek voltak. Ezenkívül 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
