193385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminszármazékok és hatóanyagként ilyeneket tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására

6,84g (20mmól) 5- ( 1 -piperidil-metil)-2-S-izokarbamid-metil-tiofén-dihidrokloridot és 6,1 g (30 mmól) N- (2,3-epoxi-propil)-ftàlimidet 50 ml etanollal keverünk, 0—5°C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 2,4 g (60 mmól) nátrium-hidroxidot 60 ml etanolban oldva, majd a reakciókeveréket 1 órán át 0—5°C-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk,majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot metilén-klorid-metanol 80:20 arányú elegyében felvesszük. A szerves fázist ezután vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 8,3 g (96%) cím szerinti terméket nyerünk barna olaj formájában.

10. példa

2-Hidroxi-3-/5- (1 -piperidil-metil )-2-tienil-tio/-propil-amin előállítása ((4) képletű vegyület)

8,6 g (20 mmól) 2- [2-hidroxi-3-/5-(l-piperidil-metil)-2-tienil-tio/-propil] -lH-ízoindol-1,3-diont és 3,3 ml hidrazinhidrátot (80%) 80 ml etanolban 3 órán át forralunk, majd betöményítés után a maradékot 50 ml vízzel felvesszük, 8 ml sósavval reagáltatjuk és leszűrjük. A szűrlet pH-ját konc. nátrium-hidroxiddal 12-es értékre beállítjuk, 3x40 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott termék 4,9 g (82%) cím szerinti termék világoszöld olaj formájában.

11. példa

1 - [3- (3-Piperidil-metil-fenoxi) -2-hidroxi-propil-amino] -2- [3-(3-piperidil-metil-fenoxi)-propil]-amino-ciklobutén-3,4-dion előállítása ((5) képletű vegyület)

6,78 g (30 mmól) 3,4-dihidroxi-3-ciklobu tén-l,2-dion-dibutil-étert 45 ml vízmentes etanolban oldunk és 7,44 g (30 mmól) (3-piperidil-metil-fenoxi) -propil-aminnal szobahőmérsékleten 6 órán át reagáltatjuk, majd hozzáadunk még 7,92 g (30 mmól) (3-piperidil-metil-íenoxi)-2-hidroxi-propil-amint, és további 4 órán át végezzük a reakciót. A kiváló szilárd anyagot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk.

Színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 152—156°C. Kitermelés: 12,8 g (72%). Elemanalízis a C34H46N405 (590,8) képlet alapján:

számított: C 69,12 H 7.85 N 9,48 mért: C 69,21 H 7,74 N 9,77

'H-NMR-spektrum: (d6-DMSO, TMS belső standard)

6=1,20—1,67 (m) 2H, 2,00 (m) 2H, 2,20— —2,43 (m) 8H,

3,37 (s) 4H, 3,53—3,87 (m) 4H, 3,93—4,20 (m) 5H,

5,43 (s, széles) (D20-val cserélhető) 1H, 6,70—7,33 (m) 8H,

7,90 (m) (DjO-val cserélhető) 2H ppm.

7

12. példa

1.2- bisz (3- (3-Piperidil-metil-fenoxi) -propil/ amino] -ciklobutén-3,4-dion előállítása ((6) képletű vegyület)

A 11. példánál leírtak szerint járunk el csak kiindulási anyagként 6,87 g (30 mmól)

3.4- dihidroxi-3-ciklobutén-l ,2-dion-dibutil-étert és 14,88 g (60 mmól) (3-piperidinil-metil-fenoxi)-propil-amint alkalmazunk.

Színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 158—160°C

Rf=0,49 (C2H5OH/N(C2H5)3 97:3) Kitermelés: 12 g (70%)

Elemanalízis a C34H46N404 (574,8) képlet alapján:

számított: C 71,04 H 8,07 N 9,75 mért: C 70,81 H 7,81 N 9,79

'H-NMR-spektrum (CF3COOD, TMS belső standard)

6=1,40—2,50 (m), 16H, 2,80—3,27 (m) 4H,

3,50—3,83 (m) 4H,

4,00—4,47 (m) 12H, 6,93—7,60 (m) 8H

ppm.

13. példa

1.2- bisz [/3- (3-Piperidil-metil-fenoxi) -2- - hid roxi-propil/-amino] -ciklobutén-3,4- -dion előállítása ((7) képletű vegyület) A II. példánál leírtak szerint járunk el,

csak kiindulási anyagként 6,87 g (30 mmól)

3.4- dihidroxi-3-ciklobutén-1,2-dion-dibutil-étertés 15,84 g (60 mmól) (3-piperidinil-metil-fenoxi)-2-hidro.xi-propil-amint alkalmazunk. Színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 108—110°C.

Kitermelés: 10,36 g (57%)

Elemanalízis a C34H46N406 (606,8) képlet alapján:

számított: C 67,30 H 7,64 N 9,23 mért: C 67,27 H 7,53 N 9,00

'H-NMR-spektrum (de-DMSO, TMS belső standard):

5=1,20—1,67 (m) 12H, 2,17—2,47 (m) 8H, 3,40 (s) 4H,

3,50—4,13 (m) 1 OH, 5,43 (s, széles) (D20- val cserélhető) 2H,

6,70—7,33 (m) 8H, 7,67 (t) (D20-val cserélhető) 2H ppm.

14. példa

3,4-bisz-{ [2-Hidroxi-3-/3- ( 1 -piperidil-metil) -fenoxi/-propil] -amino}-1,2,5-tiadiazol-1-oxid előállítása ((8) képletű vegyület) A 11. példánál leírtak szerint járunk el, csak kiindulási anyagként 9,0 g (30 mmól)

3.4- dietoxi-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot és 15,84 g (60 mmól) (3-piperidil-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amint alkalmazunk.

Színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 129_130°C

Rí=0,60 (CH3OH/NH3 konc. 95:5)

Kitermelés 6,9 g (37%)

C32H46N605S (626,8) képlet H-NMR-spektrum (CDCI3, TMS belső standard) :

8

193385

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5