193385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminszármazékok és hatóanyagként ilyeneket tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
193385-epoxi-propil )-ftálimid keverékét 80 percig nitrogénatmoszférában 130°C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott nyúlós gyantaszerű anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy). A főfrakciók bepárlása után 8,6 g (42%) cím szerinti terméket nyerünk, világosbarna olaj formájában. 2. példa 2-Hidroxi-3-/3-(l-piperidil-metil) -benzil-oxi/-propil-amin előállítása (1) képletű vegyület) 8,6 g (0,021 mól) 2- [2-hidroxi-3-/3-(l-piperidil-metil) -benzil-oxi/-propil] -1 H-izoindol-1,3-diont és 3,3 ml hidrazin-hidrátot (80%) 80 ml etanolban 3 órán át forralunk, majd a keverék betöményítése után visszamaradó anyagot vízben felvesszük, 8 ml konc. sósavval reagáltatjuk és szűrjük. A szűrletet koncentrált nátrium-hidroxiddal 12-es pH-ra állítjuk be, majd 3x40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. A kapott anyag 4,44 g (76%) (1) képletű vegyület, színtelen olaj, forráspontja 145—155°C/ /1 Pa nyomáson. 3. példa 1 -Klór-3-dibenzil-amino-2-propanol előállítása 49,3 g (0,25 mól) dibenzil-amint és 25,4 g (0,275 mól) epiklórhidrint nitrogénatmoszférában, 3 órán át, 85—90°C hőmérsékleten keverünk. A kapott aranysárga olajat nagyvákuumban ledesztilláljuk. A termék színtelen olaj, mennyisége 50,5 g (70%), forráspontja 150— — 155°C/1,5 Pa nyomáson. 4. példa 2-Dibenzil-amino-metil-oxirán előállítása 50,7 g (0,175 mól) l-klór-3-dibenzil-amino-2-propanolt és 9,5 g (0,24 mól) nátrium-hidroxidot 5 ml vízben 1 órán át 95°C hőmérsékleten keverünk, hozzáadunk 50 ml kloroformot és 20 ml vizet,és a szerves fázist elválasztjuk. Ez utóbbit vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott anyag sárgás olaj, mennyisége 33,7 g (76%), forráspontja 125°C/1,5 Pa nyomáson. 5 5. példa l-Dibenzil-amino-3-/3- ( 1 -piperidil-metil ) - -fenil/-2-propanol előállítása 0,97 g (0,04 mól) magnéziumforgácsot 5 ml tetrahidrofuránban eloszlatunk, és hozzácsepegtetünk 60°C belső hőmérséklet mellett 20 ml tetrahidrofuránban oldott 10,2 g (0,04 mól) 3-(1-piperidil-metil)-bróm-benzolt. Az adagolás befejezése után a keveréket még 30 percig keverjük 60°C-on, majd 10°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránban oldott 10,2 g (0,04 mól) 2-dibenzil-amino-metil-oxiránt, és az oldatot 2 órán át szobahőmér- 4 5 sékleten keverjük. Ezután 20 ml ecetsavat és 4,5 g ammónium-kloridot adagolunk, a vizes fázist elválasztjuk, és 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, és a kapott sárgás gyantát kromatografáljuk (szilikagél, metilén-klorid/metanol 9:1). A 2. frakcióból nyerjük betöményítés után a cím szerinti terméket enyhén sárgás olaj formájában. Kitermelés 11,5 g (67%). 6. példa 1- Amino-3-/3- (1 -piperidil-metil)-fenil/-2- -pröpanol előállítása ((2) képletű vegyülett 11,5 g (0,027 mól) l-dibenzil-amino-3-/3- -(l-piperidil-metil)-fenil/-2-propanolt 90 ml etanol és 10 ml víz elegyében oldunk, és 0,5 g 10%-os szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 35°C-on normál nyomáson hidrogénezünk, majd a katalizátort leszűrjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyag színtelen olaj, mennyisége 5,8 g, amelyből kromatografálás után (metanol/ammónia 95:5) 3,5 g (52%) cím szerinti terméket nyerünk. 7. példa 2- Hidroxi-3-/3- ( 1 -piperidil-metil) - fenil /-butironitrol előállítása 0,74 g (3,2 mmól) 2-/3- ( 1 -piperidil-metil)-fenií/-metil-oxiránt, 0,294 g (6 mmól) nátrium-cianidot és 0,107 g (2 mmól) ammónium-kloridot 5 ml etanol/ 5 ml víz elegyében 6 órán át forralunk a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, és a maradékot 10 ml vízben felvesszük, és az oldat pH-ját kalcium-karbonáttal 12-es értékre állítjuk be. A szerves fázist és 3x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, bepároljuk, a kapott anyag 0,82 g barnás olaj. 8. példa 4-Amino-1 -/3- ( 1 -piperidil-metil) -fenil/-2- -butanol előállítása ((3) képletű vegyület) 0,82 g (3,2 mmól) 2-hidroxi-3-/3- ( 1 -piperidil-metil) -fenil/-butironitrilt 30 ml éterben és 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,10 g (2,6 mmól) lítium-alumínium-hidridet,és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ekkor 0,25 ml vizet adunk hozzá,és a kiváló csapadékot leszívatjuk, 20 ml metilén-kloriddal elkeverjük és ismét leszívatjuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a kapott 0,65 g sárgás színű olajat nagyvákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 0,51 g (61%) cím szerinti terméket nyerünk, színtelen nyúlós olaj formájában, forráspontja 140- — 150°C/7xl0'1 Pa nyomáson. 9. példa 2- [2-Hidroxi-3-/5- ( 1 -piperidil-metil) -2-tienil-tio/-propil] -1 H-izoindol-1,3-dion előállítása 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
