193385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminszármazékok és hatóanyagként ilyeneket tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
kapcsolódó nitrogénatommal piperidingyűrűt képeznek vagy mindegyik jelentése metilcsoport, Q jelentése az 1,3-helyzetben kapcsolódó benzolgyürű, A jelentése -0-(CH2)3- vagy -0-CH2-CHOH-CH2-csoport, B jelentése -CH2-S-CH2-CH2- és Q’ jelentése a 2,5-helyzetben kapcsolódó furáncsoport, és R jelentése a fenti. További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében Q és Q’ jelentése egyaránt a 2,5-helyzetben kapcsolódó furáncsoport, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, A jelentése -CH2-S-CH2CH2- csoport, és R jelentése a fenti. További különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R‘, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, Q és Q’ jelentése a 2,5-helyzetben kapcsolódó furáncsoport, A és B azonosak, és jelentésük -CH2-S-CH2CH2- -csoport, és R jelentése a fenti. Előnyös vegyületek például a következők: 1-13- (3-piperidil-metil)-fenoxi-2-hidroxi-propil-amino] -2- [3-(3-piperidil-metil)-fenoxi-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, l,2-bisz{ [3-(3-piperidi 1 -meti 1 ) -fenoxi-2-hidroxi-propil] -amino}-ciklobutén-3,4-dion és 3,4-bisz{ [2-hidroxi-3-/3- ( 1 - piper id i I - met i 1 ) - -fenoxi/ propil] -amino}-1,2-5-tiadiazol-1 -oxid. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R2, m, Q és A jelentése a fenti, Z jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport — a képletben L jelentése metoxi-, etoxivagy butoxicsoport — amely vegyületeket önmagában ismert módon — in situ — állítunk elő, előnyösen ekvimoláris mennyiségben (III) általános képletű aminokkal — a képletben R3, R4, n, Q’ és B jelentése a fenti — alkohol típusú oldószerek, így például metanol, etanol, izopropanol vagy butanol, előnyösen etanol jelenlétében reagáltatunk, és a kapott vegyületet adott esetben fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk. A reakciót általában szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, a termék kinyerését és feldolgozását ismert módon, például kristályosítással végezzük. A nem szimmetrikus (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket olyan (III) általános képletű aminokkal reagáltatjuk, amelyek képletében R3, R\ n, Q’ és B jelentései nem azonosak R1, R2, m, Q és A jelentéseivel. A találmány oltalmi körébe tartozik a legalább egy, a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. E készítmények a humán- és állatgyógyászatban egyaránt felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással előállíthatunk orális, bukkális, helyi, parenterális 3 vagy rektális adagolásra alkalmas készítményeket, amelyek közül előnyösek az orális adagolásűak. Ez utóbbiak lehetnek például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók. A bukkális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például tabletták vagy levélkék. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális készítmények lehetnek például bolus-injekciók vagy infúziós készítmények. Az injekciók kiszerelése történhet egységdózisok formájában ampullákban,vagy konzerválószert is tartalmazó, az egységdózis többszörösét magábafoglaló adagban. A szuszpenzió-, oldat- vagy emulziókészítmények előállíthatok olajos vagy vizes hordozókkal, és tartalmazhatnak még különböző segédanyagokat, így például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Más módszer szerint folyadékkészítményt előállíthatunk por alakú készítményből is, a megfelelő hordozó, így például steril, lázkeltő anyagot nem tartalmazó víz felhasználásával, közvetlen a felhasználás előtt. A találmány szerinti, rektális adagolásra alkalmas készítményeket, például kúpok vagy retenciós beöntések formájában, kakaóvaj vagy más1 gliceridek felhasználásával állítjuk elő. A helyi alkalmazásra való készítményeket krémek, kenőcsök, gélek, lemosok, porok vagy spray-k formájában állítjuk elő. Orális adagolás esetén a napi adag általában 1—4 dózis, összesen 5 mg — 1,0 g hatóanyag, előnyösen 5—250 mg, a beteg állapotától függően. Egyes esetekben az egyéni érzékenységtől, a készítmény formájától, az adagolás idejétől és intervallumától függően a fenti mennyiségektől el lehet térni, így a megadott mennyiségeknél kevesebb vagy több is adagolható. A találmány szerinti hatóanyagok, az ismert hasonló, elismerten nagyhatású hatóanyagokkal szemben nagyobb farmakológiai hatásukkal tűnnek ki. A H2-antagonista hatást a pA2 érték in vitro, tengerimalacokon végzett meghatározásával értékeltük (Ariens, Molecular Pharmacology, 1. kötet, Academic Press, New York, 1964), és a következő eredményt kaptuk: pA2-érték Cimetidin 6,21 (összehasonlító készítmény) 14. példa szerinti hatóanyag 8,14 A találmány szerinti eljárással előállított más (I) általános képletnek megfelelő vegyületek is hasonló hatást mutatnak. 1. példa 2- [2-Hidroxi-3-/3- ( 1 -piperidil-metil)-benzil-oxi/-propil] -lH-izoindol-l,3-dion előáll ít áss 10,25 g (0,05 mól) 3-( 1 -piperidil-metil)-benzil-alkohol és 10,15 g (0,05 mól) N-(2,3-4 3 193385 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
