193385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminszármazékok és hatóanyagként ilyeneket tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
193385 A találmány új, a hisztamin-H2-receptorokra nagy, szelektív hatással rendelkező diaminszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A cimetidint és a ranitidint a gyógyászatban fekély elleni szerként alkalmazzák, ezek felezési ideje azonban meglehetősen rövid, így a 160—300 mg hatóanyagtartalmú, adagolásra alkalmas tablettákat naponta többször kell bevenni. Ezek alapján szükséglet van olyan fekély elleni szerekre, amelyek a cimetidinnél és a ranitidinnél hosszabb hatásúak és/vagy hatásosabbak. Ilyen célra alkalmas vegyületek specifikus H2-antagonista hatással rendelkeznek és gátolják a gyomorsavkiválasztást, ha hisztamin-antagonistával stimulálva vannak (Ash és Schild, „Brit.J.Pharmacol.Chemother." 27. 427 (1966), és Black és munkatársai, „Nature", 236, 385, (1971)). E vegyületek farmakológiái hatását a 27 34 070 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárás szerint perfundált patkány-gyomron vagy a tengerimalacok szívkamráján a pA2-érték in vitro meghatározásával lehet kimutatni, (Ariens, Molecular Pharmacology, 1. kötet, Academic Press, New York, 1964). Továbbá a H2- -antagonista hatást éber Heidenhain-Pouch-kutyákkal Black és munkatársai módszerével (Nafure, 236, 385 (1971)), valamint éber macskákon végzett kísérletékkel is kimutattuk. Ezek a vegyületek antagonizálják továbbá a tengerimalacok izolált jobb átriumának kontrakció-frekvenciájára kifejtett hisztaminhatást, de nem befolyásolják a gastrointestinális izmok hisztamin-indukált kontrakcióját, amennyiben azokat H2-antagonisták idézték elő. Miután a hisztamin-H2-receptorokra gátló hatással rendelkező anyagok akár a bazális gyomorsavszekrécióra, akár a gastrinnal, hisztaminnal, metakolinnal vagy táplálékkal kiváltott gyomorsavszekrécióra gátló hatásúak, a fehérje ulcéra, amelyet a túlzott gyomorsavkiválasztás idéz elő, vagy a hiperacidos gastritis kezelésére egyaránt felhasználhatók. A találmány célja a fentiek alapján a hisztamin-H2-receptorok gátlására alkalmas új, nagyobb hatású vagy hosszabban ható hatóanyagok előállításának megvalósítása. Ennek alapján a találmány tárgya új, (I) általános képletű diaminszármazékok előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben m és n jelentése 1, R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etilcsoport, R1 és R2 vagy R3 és R4 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoport, 1 Q és Q’ jelentése azonosan vagy különbözően furán- vagy benzolcsoport, előnyösen benzolcsoport, amely az 1,3- vagy 1,4 helyzetben kapcsolódik, a furáncsoport, előnyösen a 2,5 helyzetben kapcsolódik, A és B jelentése egymástól függetlenül -0-(CH2)?-, CH2-S-(CH2),,- vagy a -0-CH2-CHOH-CH2-csoport, ahol q jelentése 2, 3 vagy 4f előnyösen 2 vagy 3, R jelentése (a) vagy (b) képletü csoport. A találmány szerinti eljárással előállított 11) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Q jelentése benzolgyűrű, és ez az 1 - és 3-, vagy 1~ és 4-es, előnyösen az 1- és 3-as helyzetben kapcsolódik. R1 és R3 jelentése ebben az esetben azonos és előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-propil- vagy izopropil-csoport. Ha R1 és R3 jelentése lineáris 1—4, előnyösen I—3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propil-csoport, akkor R2 és R4 jelentése ugyancsak 1—4, előnyösen 1—3 szénatomos, a fentiek szerint definiált alkilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy másik előnyör csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R‘ és R2 és/vagy R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidingyűrűt képeznek. Ilyen esetekben az (I) általános képletben A jelentése -0-(CH2),- vagy -0-CH2-CH0H-CH2- esoport, R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, míg B jelentése ugyanaz, mint A jelentése, és Q és Q’ jelentése az 1,3-helyzetben kapcsolódó benzolgyűrű. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R1 és R2 valamint R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal piperidingyűrűt kepeznek, Q és Q’ mindegyike benzolgyűrűt jelent, amelyek az 1,3-as helyzetben kapcsolódnak, A jelentése -0-(CH2)3- vagy A és B jelentése egyaránt -0-CH2-CH0H-CH2- vagy A -0-(CH2)3- és B -0-CH2-CH0H-CH2- csoportot jelent, és R jelentése a fentiekben megadott (a) vagy (b) képletü gyűrű. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben A jelentése -0-(CH2),-, 0-CH2-CH0H-CH2-, és R jelentése a fenti, továbbá B jelentése -CH2-X-CH2-Y-(CH2)P-, amely képletekben X jelentése kénatom és Y jelentése vegyértékkötés, p jelentése 1 vagy 2, Q’ jelentése 2,5-helyzetben kapcsolódó furáncsoport vagy 2,5-, vagy 2,4-helyzetben kapcsolódó tioféncsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal piperidingyűrűt képeznek, R3 és R*a hozzájuk 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
