193383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2,6-diszubsztituált aromás)-N'-piridinil-karbamid-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193383 A találmány tárgya eljárás (I) általános kepletű N-(2,6-diszubsztituált fenil)-N’-píridinil-karbamid származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az Egyesült Államokban kereskedelmi forgalomban levő számos epilepszia elleni gyógyszer optimális alkalmazhatósága ellenére, számos epilepsziás beteg elmulasztja a rohamok kezelését, mások pedig csak akkor fordulnak orvoshoz, amikor már szignifikáns toxikus mellékhatások jelentkeznek. Az 1970-es évek elején semmi meggyőző bizonyítékot nem írtak le, hogy az akkor epilepszia ellen az Egyesült Államokban forgalmazott gyógyszerek a rohamok több, mint 50%-ának esetében hatásosak lettek volna, vagy az epilepsziás betegek több, mint 75%-ának esetében javulást eredményeztek volna. Azóta néhány további gyógyszer hozzáférhetősége és alkalmazása sok beteg esetében lehetővé tette a rohamok jobb kezelhetőségét. Az elterjedt, kedvező hatású gyógyszerek ellenére szükség van új epilepszia elleni gyógyszerekre, amelyek szelektívebb görcsoldó hatással rendelkeznek, és kevésbé toxikusak (E. A. Swinyard, et al., Epilepsia, 19, 409 (1978)) Különféleképpen szubsztituált fenil-piridinil-karbamid-származékokat írtak már le, de egyiknek sincs görcsoldó hatása. Például M. I. Bruce és J. A. Zwar által a Proc. Roy. Soc. (London) Sec. B 165 (999) 245-65 (1966) irodalmi helyen leírt számos N-mono- és N,N’-diszubsztituált karbamidnak van citokinin aktivitása. Az N-(3,4-diklór-fenil)-N’-3- és a 4-piridinil-karbamíd mutat még aktivitást, míg a megfelelő 2,5-diklór vegyületek inaktívak. Általában a szerzők azt a következtetést vonják le, hogy a fenilgyűrű meta-helyzetben való szubsztitúciója kiemelt aktivitást biztosít, míg orto-helyzetben való szubsztitúció esetében kisebb az aktivitás. A 2 928 485 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentés különböző karbamid-származékokat ír le, beleértve az N-(3-klór-4-trifluor-metil-fenil)-N’-3- és 4-piridinil-karbamidokat, melyek hasznos zsírabszorpció inhibitorok. A 2 155 856 sz. francia közzétett szabadalmi bejelentés szerint a különböző 2-piridinil-karbamidok, ezek között az N-(3,4-diklór-fenil)-N’-2-piridinil-karbamid is nyugtató és fájdalomcsillapító hatású. A találmány görcsoldó hatású 2,6-diszubsztituált-íenil-3- és 4-piridinil-karbamid-származékok előállítására vonatkozik, mely vegyületek epilepszia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A találmány olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, mely képletben A jelentése 3- vagy 4-piridinil-csoport; R, és R2 egymástól függetlenül halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfe1 2 lelő aromás izocianát és 3- vagy 4-amino-piridin reagáltatása útján. A találmány továbbá kiterjed hatásos mennyiségű (1) általános képletű vegyületet és gyógyászatiig elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az (I) általános képletű vegyület definíciójában a „halogénatom'' kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Az „alkil" kifejezés egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder-butil-, izobutil-, vagy tercier-butilcsoportot jelenthet. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek szolvatálatlan, szolvatált és hidratált formáikban lehetnek jelen. A találmány szerinti eljárásban általában a szolvatált forma, gyógyászatiig elfogadható oldószerekkel, mint vízzel, etanollal és hasonlókkal éppúgy megfelel, mint a nem szolvatált forma. Előnyösen alkalmazható (I) képletű vegyületek azok, melyekben R, és R2 egymástól függetlenül klóratomot vagy metilcsoportot jelent. Különösen előnyös vegyületek az alábbiak: N- (2,6-diklór-fenil) -N’-4-piridinil-karbamid, N- (2,6-diklór-fenil) -N’-3-piridinil-karbamid, N-(2,6-dimetil-fenil)-N’-4-piridinil-karbamid, N- (2,6-dimetil-fenil)-N’-3-piridinil-karbamid, N- (2-klór-6-metií-fenil) -N’-4-piridinil-karbamid, N- (2-klór-6-metil-fenil)-N’-3-piridinil-karbamid, N-(2,6-dietil-fenil)-N’-4-piridinil-karbamid, N- (2,6-dietil-fenil) -N’-3-piridinil-karbamid, Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű izocianátot 3- vagy 4-amino-piridin ekvimoláris mennyiségével inert oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy hasonlóban emelt hőmérsékleten, így például az alkalmazott oldószer forráspontján reagáltatunk. A kiinduló anyagok, így a különböző izocianátok ismertek, és a kereskedelemből beszerezhetők vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek újak, és gyógyászatiig értékesek emlősök kezelésében, görcsoldó hatásuk miatt. A „görcs” kifejezés alatt azokat a jellegzetes testmozgásokat értjük, amelyek a központi idegrendszer rendellenességeinek egy csoportjával — melyeket epilepsziának nevezünk — vannak összefüggésben. Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőinek görcsoldó hatását „Elektrosokk roham" teszttel (MES), egy standard eljárással vizsgáltuk (E. A. Swinyard, et al., Epilepsia, 19, 409 1978.) Elektrosokk készülékkel a fülre kapcsolt csipesz segítségével sokkot idézünk elő. A D.C. hullám sorok rezgés időtartama 1 mset. 2 5 ’0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
