193362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
193362 hőfokon — előnyösen kb. —50 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten — dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket az alkalmazott reakciókörülményektől függően szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában nyerhetjük. A szabad bázist szerves vagy szervetlen savval történő reagáltatással savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzéshez előnyösen gyógyászatilag alkalmas aniont szolgáltató savakat alkalmazhatunk (pl. sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, citromsav, p-toluol-szulfonsav stb.). Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon szabad bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az n = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói vizes oldatban kevéssé stabilak. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok újak. Az (V) általános képletű vegyületeket az a) eljárással analóg módon (II) általános képletű vegyület és (X) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő — ahol R , R3 és Y’ jelentése a fent megadott. A (II) — (IV) és (X) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Bizonyos Y, illetve Y’ helyén klóratomot tartalmazó (II), (Ilii és (X) általános képletű kiindulási anyagok és Y’ helyén merkaptocsoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok előállításának további részleteit a példákban közöljük. Az (I) általános képletű triciklikus imidazol-származékok és savaddíciós sóik — mint már említettük — értékes farmakodinamiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletü vegyületek fekélyellenes és gyomorsavkiválasztás-gátló hatását, valamint toxicitását az alábbi tesztekkel vizsgáljuk: Fekélyellenes hatás vizsgálata: A teszt-vegyületek minden dózisához 8— 8 db, 130—150 g testtömegű hímpatkányt 5 alkalmazunk. Az állatok a kísérlet megkezdése előtt 24 órán át nem kapnak táplálékot, csak vizet ad libitum. A teszt-vegyületek különböző dózisait (0,5% traga- 5 kantban szuszpendálva) vagy a hordozót önmagában (kontroll) orálisan kétszer adagoljuk, éspedig 20 mg/kg Indomethacin orális beadása előtt egy és utána két órával. A kontroll állatokon a fenti Indomethacin- 10 -dózis 5 óra alatt gyomorsérüléseket okoz. A teszt-vegyület, illetve hordozó, első beadása után 6 órával az állatokat leöljük. Megszámoljuk azokat az állatokat, amelyek gyomornyálkahártyája a makroszkopikusan lát- 15 ható sérülésektől védett. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amely az állatok 50 %-át az ilyen sérülések fellépésétől megvédi. A gyomorsavkiválasztás-gátló hatást az alábbi teszt segítségével vizsgáljuk: 20 Nőstény és hím Beagle-kutyák gyomorfundusának egy részét a maradék gyomortól Heidenhain-típusú táska formájában elválasztjuk [Rudick és tsai féle módosítás: J. Surgical Research 7, 383—398 (1967)]. 25 A táskába a gyomorfedélen át kivezetett acélkanült varrunk be. Az állatok minden kísérlet előtt 18 óráig nem kapnak táplálékot, csak vizet ad libitum. Az állatok a kísérlet alatt ébren vannak és állnak. A gyomor- 30 savkiválasztást 4-metil-hisztamin intravénás infúziójával serkentjük; a 4-metil-hisztamin a hisztamin-H2-receptorok szelektív agonistája. A gyomorsavtermelést a gyomortáskanedvben 15 percenként meghatározzuk. Amikor a gyo- 35 morsavtermelés állandó értéket felvesz, a száraz por alakjában zselatinkapszulába töltött teszt-vegyületet orálisan beadjuk. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, amely a 4-metil-hisztamin által előidézett gyomorsavtermelést 40 a kontroli-állatokhoz viszonyítva 50%-kal gátolja. Az alábbi I\ Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének fekélyellenes és gyomorsavkiválasztás-gátló 45 hatását közöljük, valamint az akut toxicitást (DL50 egyszeri orális adagolás mellett, egéren) adjuk meg. 6 I. Táblázat Teszt-vegyület F ekélyellenes hatás EDJ0 mg/kg p.o. Gy omors avkivá1a s ztás gátló hatás EDJ0 mg/kg p.o. Toxicitâs DLS0 mg/kg p.o. A 2 4,88 >5000 B 2,3 5,44 >5000 C 1,2 2,56 >5000 D 1,3 3,59 >5000 E 4 1,79 >5000 F 6 1,4 >5000 G 1,6 6,5 >5000 H 5 7,78 1250-2500 I 4 2,25 1250-2500 4
