193360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amino-piridinil)- és (nitro-piridinil-amino)-fenil-aril-metanon származékok előállítására
193360 1 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletö {2- [(amino-piridinil)-amino]-íenilj-aril-metanon- és (2-[ (nitro-piridinil)-aminő] -fenil)-aril-metanon-származékok előállítására, mely vegyületek az 1646/83 ügyszámú szabadalmi bejelentésünk szerinti llH-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinek előállításánál intermedierként, valamint depresszió elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználhatók. Az (I) általános képletben Ar jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, O n 1! jelentése -C- csoport, W jelentése -N02 vagy -NH2 csoport, R jelentése hidrogénatom, vagy alk'-Q általános képletű csoport, alk' jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport és Q jelentése hidrogénatom vagy -NR R2 általános képletü csoport, ahol R' és R2 14 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás során {2- I (nitro-piridinil)-amino] -fenil}-fenil-metanonokat vagy ezeknek olyan származékait állítjuk elő, melyek az egyszeres hídkötéssel kapcsolódó nitrogénatomon egy -alk'NR'R2- csoportot (amino-alkilezés) — melyben R1 és R2 jelentése a fenti — tartalmaznak, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. A fenti eljárással előállított {2-[(amino-piridinil) -amino] -fenilj-fenil-metanonból a megfelelő (X) képletű pirido [l,4]benzodiazepin vegyület ciklizálássa 1 állítható elő. A jelölésekre való hivatkozásnál a továbbiakban az "1-4 szénatomszámú alkilcsoport" kifejezés például metil-, etil-, propil-, izopropi 1 -, n-butil- vagy tercier butilcsoportot jelent. Az 1-5 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó "alk1" összekötő alkilénlánc lehet például metilén-, etilén-, propilén-, etilidén-, propilidén-, izopropi 1 idén-, 1,3-butilén- vagy hasonló csoport. A "halogénatom” kifejezés jelentése lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom. Az (I) általános képletű vegyületek antidepresszív aktivitással rendelkeznek, kivéve azokat a vegyületeket, melyekben R jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszív hatásának meghatározására az E. L. Engelhardt és munkatársai által leírt eljárást (J. Med. Chem. 11 (2) : 325 (1968)) alkalmaztuk. A vegyületet 20 mg/kg-os mennyiségben adtuk be öt kifejlett egér (ICR-DLJB tenyészet) hashártyájába, 30 perccel azt megelőzően, hogy tetrabenazinból (metán-szulfonátsó alakjában) ptózist (a szemhéj teljes lecsukódását) előidéző adagot (32 mg/kg, hashártyába) adtunk be. Harminc perc elteltével minden egyes állatnál megállapítottuk, hogy bekövetkezett-e a ptózis. A Lichtfield és munkatársai által leírt (J. <2 2 Pharmacol. Ex. Therap. 96: 88-113 (1949)) eljárás segítségével bármely vegyületre meghatározható az egerekben a tetrabenazinnal előidézett ptózis blokkolásában mutatott ED50 érték (közepesen hatásos dózis). A találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárás az alábbi lépésekből áll: 1. lépés: egy (IV) általános képletű (2-amino-fenil)-metanont egy (III) általános képletű halogénezett nitro-piridinnel reagáltatunk — ahol halo jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom, R hidrogénatom, B jelentése -C (0) -csoport, Ar jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport — , így egy (la) általános képletű (2-[(nitropiridinil) -amino] -íenil}-fenil-metanont kapunk, amelyben R’ jelentése hidrogénatom, W’ jelentése -N02 csoport, és B, Ar jelentése a fenti, majd kívánt esetben 2. lépés: a kapott vegyületet egy Q-alk’-halogén általános képletű vegyülettel — ahol Q hidrogénatom, vagy -NR'R2 általános képletű csoport, R' és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, alk‘ jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és halogén jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatjuk, így olyan (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben W’ jelentése -N02 csoport, R" jelentése alk'-Q általános képletü csoport, Ar, B az 1. lépésben megadott, vagy kívánt esetben 3. lépés: az 1. vagy 2. lépésben kapott vegyület nitrocsoportját redukáljuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben W jelentése -NH2 csoport, Ar, B és R jelentése a fenti. {2- [( Nitro-piridinil )-amino] -fenil]-fenil-metanonok előállítása Általában egy halogénezett nitro-piridin és egy amino-benzofenon keverékét melegítjük 80 - 170°C-on, előnyösen 110 - 160°C-on annyi ideig, amennyi a reakció lejátszódásához szükséges, rendszerint 0,5 - 6, előnyösen 1/2 - 4 órán át. A metanonokat úgy különítjük el, hogy az olvadékot lehűtjük, megfelelő oldószert adunk hozzá, majd megosztást végzünk az oldószer és egy bázis vizes oldata között, ezután az anyagot mossuk, szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatása után megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A kapott (la) általános képletű vegyületet tovább reagáltatjuk egy Q-alk'-halogénatom általános képletű reagenssel, előnyösen melegítés közben és alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid) vizes oldatának, szerves oldószernek (például metilén-klorid) és fázisátvivő katalizátornak (például trikaprilil-ammónium-klorid) a hozzáadásával^ a melegítést addig folytatjuk, míg a tömegspektroszkópos eredmények azt mutatják, hogy a reakció megfelelő mértékben végbement. A nyers terméket úgy kaphat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
