193358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolekalciferol-származékok előállítására
193358 lódással kapcsolatos betegségek (pl. neopláziás betegségek) kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a fenti betegségek (pl. oszteoporózis, oszteodisztrófia, szteroidok által előidézett oszteopénia, hipoparatiroidizmus, hipofoszfatémiás rachitis és hipofoszfatémiás oszteomalácia) kezelésére kb. 0,10—3,0 p./nap előnyösen 0,25—2,0 p/nap — dózisban alkalmazhatjuk és ez alacsonyabb az endogén módon termelt normális la,25-dihidroxi-kolekalcifero! szintnél. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket burjánzásos betegségek (pl. leukémia) kezelése esetén ugyancsak a fenti dózisokban alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális, szubkutáns, intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális adagolásra vagy helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények alakjában készíthetjük ki. Így pl. tablettákat, kapszulákat, elixíreket (orális adagolási formák) vagy steril oldatokat vagy szuszpenziókat (parenterális adagolási formák) állíthatunk elő. A készítmények adagolási egységenként kb. 0,10—3,0 pg — előnyösen 0,25—2,0 pg — hatóanyagot tartalmazhatnak, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok, hígítóanyagok, tartósítószerek, stabilizálószerek, kötőanyagok (pl. tragacant gumi), excipiensek (pl. kalcium-foszfát), szétesést elősegítő anyagok (pl. kukoricakeményítő), sikosítóanyagok (pl. magnézium-sztearát), pufferek, antioxidánsok, édesítőszerek (pl. szacharóz), izesítőanyagok (pl. borsmenta) mellett. A készítmények további komponenseket is tartalmazhatnak, pl. bevonatanyagokat (pl. sellakot) vagy a készítmény egyéb fizikai tulajdonságait módosító adalékokat. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá vemhes kérődzőkön vajúdás előtt a tejláz kezelésére alkalmazhatók, általában 200—1000 p/nap — előnyösen 25—200 pg/nap — dózisban. A hatóanyagot ezen alkalmazási területen is szokásos módon formálhatjuk. így pl. steril injekciós és/vagy helyi kezelésre felhasználható steril készítményeket oly módon állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot hordozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Hordozóanyagként pl. 10—20% etanolt vagy propilén-glikolt tartalmazó vizes elegyet, természetes növényi olajokat (pl. szezámolajat) vagy szintetikus zsírszerü anyagokat (pl. etil-oleátot) alkalmazhatunk. Ezenkívül 100— 1500 pg hatóanyagtartalmú intramuszkuláris injekciókat is készíthetünk; hordozóanyagként pl. növényi olajokat vagy 80— 95% etanolt vagy propilén-glikolt tartalmazó vizes elegyeket alkalmazhatunk. A hatóanyagot továbbá 25—200 pg hatóanyagtartalmú zsírsavszemcsék alakjában is formálhatjuk, orális adagolásra alkalmas készítmények előállítása céljából. 5 4 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 2,9 g (8,22 millimól) [lR-[lß,(aS*, ßS*) -3aa,4aß,7aß] ] -oktahidro-ß,7a-dimetil-4-- [ ( 1,1 -dimetil-etil) -dimetil-szilil-oxi] -a-etenil-lH-indén-1-etanol 100 ml vízmentes éterrel képezett oldatát 0 C°-ra hűtjük, majd argon-atmoszférában 2,7 ml (37,84 millimól) tionil-kloridot és utána 0,276 ml piridint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 C°-on 2 órán át keverjük, majd a reakciót 50 ml 2 n nátrium-kálium-tartarát-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n sósavval, vízzel, 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az eldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában 2,9 g tiszta [ÍR- [Iß(R*), 3aa,4ß, 7aß] ] - -1- (4-klór-1-metil-2-butenil) -oktahidro-4-- [ ( 1,1-dimetil-etil) -dimetil-szilil-oxij -7a-metii-lH-indént kapunk, kitermelés: 95%. b) 2,9 g (7,81 millimól), az la) példa szerint előállított allil-szerkezetű klorid 130 ml hexametil-foszforsav-triamiddal képezett oldatához 10,1 g (61,52 millimól) benzol-szulfinsavas-nátriumsót adunk, majd a reakcióelegyet argon-atmoszférában 24 órán át keverjük. Ezután 130 ml jegesvizet adunk hozzá, 30 percen át keverjük, az elegyet etil - -acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatograíáljuk és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában 3,5 g tiszta [IR-[lß(R*),3aa,4ß, 7aß] ] -1 - [ (4-fenil-szu 1 fonil) -1 -metil-2-butenil) -oktahidro-4- [ ( 1,1-dimetil-etil) - dimetil-szilil-oxi]-7a-metil-lH-indént kapunk, kitérmêlés: 94%. c) 1,00 g (2,10 millimól), az lb) példa szerint előállított termék 40 ml etánollal képezett oldatát szolahőmérsékleten és normál nyomáson 350 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 2 óra múlva leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,00 g [1R-[lß(R*),3aa, 4ß,7aß] [ -1- [4-(fenil-szulfonil)-l-metil-butil] - -oktahidro-4- [ ( 1,1-dimetil-etil) -dimetil-szilil-oxi]-7a-metil-lH-indént kapunk. d) 0,440 ml (3,14 millimól) diizopropilamin és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 0 C°-ra hűtjük és argon-atmoszférában 1,87 ml (2,99 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 15 percen át 0 C°-on keverjük, majd az oldatot —78 C°-ra hűtjük és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezután 1,00 g (2,09 millimól), az le) példa szerint előállított szulfonnak 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, a reakció-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
