193358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolekalciferol-származékok előállítására
elegyet 5 percen át —78 C°-on, majd 30 percen keresztül 0 C°-on keverjük. A reakcióelegyet ismét —78 C°-ra hűtjük, az elegyhez 0,50 ml (5,59 millimól) 1,1,1-trifluor-acetont adunk és a fenti hőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakciót 2 n nátrium-kálium-tartarát-oldat és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyének (30 ml) hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,71 g [IR- [lß(R*),3aa,4ß, 7aß] ] -oktahidro-l-(6,6,6-trifluor-5-hidroxi-l,5-dimetil-4-fenil-szulfonil-hexil)-4- [(1,1- -dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi] -7a-metil-1H-indént kapunk, kitermelés: 72%. e) 0,56 g (0,95 millimól), az ld) példa szerint előállított szulfon (epimerek keveréke), 18 ml tetrahidrofurán és 18 ml metanol oldatához 10 g dikálium-hidrogén-foszfátot adunk. Az elegyet —20 C°-ra hűtjük és 11 g 6%-os nátrium-amalgámmal kezeljük. A reakcióelegyet —20 C°-on 10 percen át keverjük, majd 30 ml nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluállással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,40 g [lR-[lß(R*), 3a<x,4ß,7aß] ] -oktahidro-l-(6,6,6-trifluor-l,5- -dimetil-4-hexenil)-4- [ ( 1,1-dimetil-etil) -dimetil-szilil-oxi] -7a-metil-lH-indént kapunk (a geometriai izomerek keveréke). f) 0,260 ml (1,84 millimól) trifluor-perecetsavanhidrid 5 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatát 0 C°-ra hűtjük, 0,052 ml (1,89 millimól) 90%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A kapott oldatot 400 mg (0,92 millimól), az le) példa szerint előállított olefin és 1,5 g dikálium-hidrogén-foszfát 5 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatához adjuk 0 C°-on. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5 ml 10%-os vizes nátrium-szulfit-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 190 mg tiszta védett terméket — azaz [IR-[lß(R*),3aa,4ß,7aß] ] - -oktahidro-1 - (6,6,6-trifluor-1,5-dimetil-4,5- -epoxi-hexil) -4- [ ( 1,1 -dimetil-etil) -dimetil-szilil-oxi]-7a-metil-lH-indént — kapunk (epimer-keverék alkjában), 140 mg deszililezett termék mellett. Flashkromatográfiás tisztítás után mindkét terméket felhasználhatjuk a következő lépésben. 7 g) 100 mg (2,63 millimól) lítium-alumínium-hidrid 3 ml vízmentes éterrel képezett szuszpenziójához 190 mg (0,42 millimól), az lf) bekezdés szerint előállított védett termék és 2 ml éter oldatát adjuk, szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd a reakciót 2 n vizes nátrium-kálium-tart arát hozzáadásával leállítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Sűrű olaj alakjában 175 mg tiszta [IR- [lß(R*),3aa,4ß,7aß] ] -oktahidro-1 - (6,6,6-trif luor-5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil) - -4- [(1,1-dimetil-etil) - dimetil-szilil-oxi] -7a-metil-lH-indént kapunk (epimer keverék). h) 175 mg (0,39 millimól), az lg) példa szerint előállított epimer-keverék és 9 ml metanol oldatához 2,8 g kationcserélő gyantát (AG 50W—X4, 200—400 mesh, Bio-Rad Laboratory, Richmond CA) adunk és szobahőmérsékleten 12 napon át keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. A szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A két epimert szilikagélen (Magnum 9 Partisii-10 szilikagél oszlop, Whatman Inc., Clifton NJ) végzett folyadékkromatografálással és kloroform/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. 65 mg kristályos 5R*-terméket — azaz [ 1 R-[ 1 ß ( 1 R*,5R*) ,-3aa,4ß,7aß] ] -oktahidro-l-(6,6,6-triíluor-5-hidroxi-l,5-dimetil-hexil) - -7a-metil-lH-inden-4-olt, op.: 110—111 C°; [a]p5 = -1-40,3° (c=0,2%, kloroform) — és 55 mg 5S*-terméket — azaz [lR-[lß(lR*, 5S*) ,3aa,4ß,7aß] ] -oktahidro-1 - (6,6,6-trif 1 uor-5-hidroxi-l ,5-dimetil-hexil) -7a-metil-1H-indén-4-olt, [a]£5 = +31,6° (c = 0,2%, kloroform) — kapunk. i) 50 mg (0,15 millimól), az lh) példa szerint előállított 5R*-diol 2 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 97 mg (0,45 millimól) piridinium-klór-kromátnak 4 ml metilén-kloriddal képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, 10 ml éterrel hígítjuk, 15 percen át keverjük és kovasavgélen szűrjük A szűrőn levő maradékot éterrel eldörzsöljük. Az extraktumokat egyesítjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografálással, hexán/etil-acetát elegy felhasználásával tisztítjuk. 49 mg kapott terméket 4 ml vízmentes metilén-klridban oldunk, az oldathoz 0,13 ml (0,89 millimól) trimetil-szilil-imidazolt adunk és szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 22 órán át keverjük. Ezután 0,5 ml vizet adunk hozzá, az elegyet 20 percen át keverjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extaháljuk. Az extraktumokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 8 193358 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
