193358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolekalciferol-származékok előállítására
193358 2 Találmányunk új kolekalciferol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, A 4 248 791 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a 25-hidroxi-26,26,26,27,27,27-hexafluor-kolekalciferolt írták le. A Proc. Workshop Vitamin D (1982) 1079—84 irodalmi helyen az la,25-dihidroxi-26,26,26,27,27,27-hexafluor-kolekalciferolt ismertették. A C.A. 96 (1982) 143178g közleményben a 25-hidroxi-26,26,26-trifluor-kolekalciferolt írták le. A találmányunk szerinti eljárással az alábbi kolekalciíerol-származékokat állítjuk elő: 26,26,26-trif luor-1 a,25-dihidroxi-koleka lei férői—különösen a 25S-epimertől gyakorlatilag mentes 25R-epimer, valamint a 25R-epimertől gyakorlatilag mentes 25S-epimer alakjában. E vegyület az (V) képletnek felel meg. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a fenti vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Y jelentése háromszorosan alkilezett Si és a hidroxilezett C-atom előnyösen R- vagy S-konfigurációjú — a [3S-(3a,5ß,Z) ] -2-{2-metilén-3,5- -bisz- [ (1,1 -dimetil-etil] -dimetil-szilil-oxi] -ciklohexilidén)-etil-difenil-foszfin-oxid-karbanionjával reagáltatunk és a szilil-védőcsoportokat eltávolítjuk. A fenti reakciót alacsonyabb hőmérsékleten — pl. —50°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen —78°C körüli hőmérsékleten — argon-atmoszfe'rában, inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióköz«gként gyűrűs étereket (pl. előnyösen tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. A foszfin-oxidot alkil-lítiummal (pl. n-butil-lítiummal) történő kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő karbanionná. A trialkil-szilil-védőcsoportot oly módon távolíthatjuk el, hogy a reakcióterméket szokásos körülmények között valamely oldószerben (pl. halogénezett alkánban, előnyösen metilén-kloridban) kationcserélő gyantával kezeljük. A kapott termékeket tisztíthatjuk, pl. szilikagélen történő kromatografálással. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport“ kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy tercier butilcsoport). Az „araiki 1 - csoport“ pl. benzil- vagy fenti-etil-csoport lehet. A kiindulási anyagként felhasznált indenon-származékokat a következőképpen állíthatjuk elő: [IR- [lß, (<zS*,ßS*),3aa,4aß,7aß[ ] -oktahidro-ß,7a-dimetil-4- [ ( 1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi] -a-etenil-lH-indén-l-etanolt tionil-kloriddal, majd piridennel történő kezeléssel [1R- ( 1 ß(R*) ,-3aa,4ß,7aß] ] -1 - ( 4 - klór-1 -metil-2- -butenil) -oktahidro-4- [(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi] -7a-metil-lH-indénné alakítunk. 1 2 A kapott allíl-szerkezetű kloridot valamely aril-szulfinsavas sóval (pl. benzol-szulfinsavas-nátriumsóval) reagáltatjuk és ily módon a megfelelő aril-szulfonil-vegyülethez (pl. [ 1R- [lß(R*) ,-3a<x,4ß,7aß] ] -1- [ (4-fenil-szulfonil)-l-metil-2-butenil] -oktahidro-4- [(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi) -7a-metil- lH-indénhez) jutunk. A kapott indén-származékot palládium-szén (Pd/C) katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük és ily módon a megfelelő, az oldalláncban telített vegyületet — azaz [IR- [lß(R*),3aa,4ß,7aß] ] -1- [4- (fenil-szulfoníl) -1-metií-butil] -oktahidro-4- [ (1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi] - -7a-metil-lH-indént kapjuk. Az oldallánc végső kialakítását oly módon végezzük el, hogy a fenti szulfonil-vegyület karbanionját n-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal és trifluor-acetonnal reagáltatjuk. így (I) általános képletű vegyületet kapunk — a képletben X jelentése arilcsoport és R1, R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. A képletben X előnyösen fenilcsoportot, R1 és R3 előnyösen metilcsoportot és, R2 előnyösen tercier butil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületet — az oldallánc 4-helyzetében képezett epimerek keveréke alakjában — alkálifémmel vagy alkálifém-amalgámmal, alkálifém-foszfát jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, gyűrűs éterben vagy előnyösen ezek elegyében) végzett kezeléssel dearilszulfonálhatjuk. Előnyösen nátrium-amalgámot és dikálium-hidrogén-foszfátot alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen metanol, tetrahidrofurán vagy ezek elegye szolgálhat. Az alkálifém-amalgámot hűtés közben, előnyösen 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. —20 C°-on adhatjuk hozzá. A reakcióterméket tisztítás (pl. szilikagélen végzett kromatografálás) után epoxidálószerrel (pl. valamely persavval, előnyösen trifluor-perecetsavval) alacsonyabb hőmérsékleten — pl. 0°C-on — reagáltathatjuk. A reakciót előnyösen szervetlen bázis (pl. valamely foszfát-bázis, előnyösen dikálium-hidrogén-foszfát) jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban) végezhetjük el. Az alkalmazott reakciókörülmények között a kapott termék részben a deszililezett termékből állhat. így a reakciótermék a védett és nem-védett (II) általános képletű vegyületek — a képletben R4 jelentése —Si(R',R2,R3) -csoport vagy hidrogénatom és R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott — keveréke. A fenti keverék egyik komponensét vagy a két (II) általános képletű komponenst tisztítás (pl. „flash“ kromatográfiás utón) után redukálószerrel kezelhetjük. Redukálószerként pl. alkálifémet vagy fém-hidridet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
