193346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2-benzoil-akrilsav-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új 3-amino-2- -benzoil-akrilsav-származékok előállítására. E vegyületek nagyhatású antibakteriális gyógyszerek szintézisének értékes köztitermékei. Az (I) általános képletű 3-amino-2-benzoil-akrilsav-származékokat — ahol a képletben — R1 jelentése nitrilcsoport, egy -COOR4 általános képletü észtercsoport — ahol R4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy (a) általános képletű karbonsavamid-csoport — ahol R5 és R6 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkiltsoportot jelent —; — R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, így 1—4 szénatomos alkilcsoportot, valamint azzal a nítrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak öt vagy hattagú heterociklust jelenthet; — X jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom, — X1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluoratom; — X2 jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom; és —X3 jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom — olyan módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű benzoil-halogenidet — ahol a (II) általános képletben Hal jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, X, X1, X2 és X3 jelentése a fent megadott — egy (111) általános képletű 3-amino-akrilsav-származékkal — ahol a (III) általános képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott — adott esetben valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakciót az a) reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti (I) általános képletű 3-arnino-2-benzoil-akrilsav-származékokból a (IV) képletü ciklopropíl-aminnal a részben ismert, más úton már előállított (V) általános képletű 3-(ciklopropil-amino)-2-benzoil-akrilsavszármazékokat állíthatjuk elő. A reakciót a b) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (III) általános képletű monoalkil-amino-akrilsav-származékok — ahol a (III) általános képletben R1 jelentése egy COOR4 általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom — (II) általános képletű benzoilhalogeniddel végzett acilezése — amikor is részben N-acilezés megy végbe — már ismert (10 004 279 sz. európai szabadalmi leírás). Ezzel szemben a találmány szerinti eljárás előnyös vonása abban áll, hogy az enamin-rendszernek csak C-acilezése játszódik le, amely a hozam jelentős növekedését eredményezi. 1 2 Abban az esetben, ha kiindulási anyagként (1) képletű 5-fluor-2,4-diklór-benzoil-kloridot és (2) képletű 3-(dimetil-amino) - -akrilsav-metilésztert használunk, a találmány szerinti reakció lefolyását a c) reakcióvázlaton mutatjuk be. A kapott (3) képletű vegyület ciklopropil-aminnal végzett reakciójában a (4) képletű 3-(ciklopropil-amino)-akrilsav-észtert kapjuk, amelyből a Ciprofloxacin széles spektrumú antibakteriális hatású kemoterapeutikum (vö. 3 142 854 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) állítható elő. Ezt a szintézisutat a d) reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható fluor- és klórtartalmú (II) általános képletű benzoil-halogenidek vagy a megfelelő karbonsavak ismert vegyületek (ilyen vegyületeket ismertet például a 3 142 856 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Ilyen vegyületre példaként az alábbiakat nevezzük meg: 5-fluor-2,4-dikIór-benzoil-klorid, 2,4,5-trifluor-benzoil-kloríd, 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid, 2,3,4,5-tetrakíór-benzoil-klorid, 2,4,5-triklór-benzoil-klorid, 2,4,5-trifluor-3-klór-benzoil-klorid. Ismertek továbbá a (III) általános képletű 3-amino-akrilsav-származékok is. Ilyen vegyületekre példaként az alábbiakat nevezzük meg: 3-(dimetil-amino)-akrilsav-metil-észter, 3-(dimetil-amino)-akrilsav-észter, 3- - (dimetil-amino) -akrilsavnitril, 3- (dimetil-amino)-akrilsavamíd, 3- (dimetil-amino)-akrilsav -metilamid, 3-(dimetil-amino)-akrilsav-dimetil-amid, 3-(dimetil-amino)-akrilsavanilid. A (II) általános képletű halogénezett benzoil-halogenidek és a (III) általános képletű 3-amino-akrilsavszármazékok közötti reakciót előnyösen inert hígítószerben végezzük. Hígítószerként metilén-kloridot, kloroformot, toluolt, tetrahidrofuránt és dioxánt használunk. A reakciót 10 és 200°C, előnyösen 20 és 110°C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen közönséges nyomáson hajtjuk végre. A (II) és (111) általános képletű vegyületet előnyösen 1:1 sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk. Savmegkötőszerként előnyösen piridint, trietil-amint, N-metil-piperidint vagy nátrium-hidridet használunk. Az (V) általános képletű vegyületek (I) általános képletü 3-amino-benzoil-akrilsav-származékokból (IV) képletű ciklopropil-aminnal végzett előállítását előnyösen valamilyen hígítószerben, így például ciklohexánban, toluolban, dioxánban, tetraklór-metánban vagy klór benzolban, 10 és 200° C, előnyösen 20 és 120°C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti vegyületek nagyhatású antibakteriális gyógyszerek (amelyeket például a 3 033 157 és 3 142 854 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási ira2 193346 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
