193343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
193343 Dermatology" (Ed. Maibach, Löwe), Vol. 2, S. 59-63, Karger, Basel 1985]. A kísérleti anyagot megfelelő oldószerben helyileg felvittük a Rhino-egér teljes hátrészére (100 fii), naponta egyszer, öt egymást követő napon hetenként, két héten át. Az utolsó kezelés után körülbelül 72 órával a dorzális bőrt eltávolítottuk és 18 órán át 4—6°C-on 0,5%-os ecetsavban állni hagyjuk. Ezután egy körülbelül 2x5 cm2 nagyságú darabot kivágtunk belőle, az epidermiszt lefejtettük, tárgylemezre helyeztük (a dermális oldalával felül) és alkohol-xilol-keverékkel vízmentesre öblítettük, amíg az epidermisz átlátszó lett. A mintát „Permount"-tal áthúzva fixáltuk és mikroszkópiásan kiértékeltük. Minden esetben 5 szabadon választott mezőben 10-10 utriculus átmérőjét megmértük, és ebből a kezeletlen kontrollcsoporttal összehasonlítva kiszámítottuk az utriculusátmérők átlagos csökkenését. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. Táblázat Anyag Dózis Az utriculus-átmérő csökkenése %-ban 17. a példa 2 75,6 0,2 45,1 Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezi olyan helyi és szisztémás kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos hordozóvagy hígítóanyagokkal tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos folyékony vagy szilárd hordozóanyagokkal, vagy hígítószerekkel és a szokásos módon alkalmazott gyógyszertechnikai segédanyagokkal végezzük, a kívánt beadási formának megfelelően és a használatra alkalmas adagolásban, a szokásos módon például a hatóanyagot az ilyen készítményeknél általános szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal keverve. A gyógyszerkészítmények így orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, infúzió- vagy injekcióoldatok, borogatóvizek, púderok, oldatok vagy emulziók és sprék. A gyógyszerkészítmények az alkalmazandó találmány szerinti vegyületeket helyi használatnál 0,001 — 1%-os koncentrációban, előnyösen 0,001—0,1 %-os koncentrációban és szisztémás használatnál előnyösen 0,1—50 mg egyszeri dózisban tartalmazzák, és a betegség jellege és súlyossága szerint napi egy vagy több dózisban beadhatók. Az általában használatos gyógyszertechnikai segédanyagok például a helyi alkalmazáshoz az alkoholok, így izopropanol, oxetilezett ricinusolaj vagy oxetilezett hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsavak, glicerin-monosztearát, parafinolaj, vazelin, lanolin-, polietilénglikol-400, polietilénglikol-400-sztearát, vala- 6 9 mint etoxilezett alifás alkoholok; a szisztémás alkalmazáshoz a tejcukor, propilénglikol és etanol keményítő, talkum és polivinilpirrolidon. A készítményekhez adhatunk adott esetben antioxidánsokat, például tokofefolt, valamint butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt, vagy ízjavító adalékokat, stabiíizátorokat, emulgeáló szereket, síkosító anyagokat stb. Feltétel az, hogy a gyógyszerkészítmények előállításához használt valamennyi anyag toxikológiásan ártalmatlan, és az alkalmazott hatóanyagokkal összeférhető legyen. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa ( E)-5- [2-(l,l,2,3,3-PentametiI-2,3-dÍhidro-5- ( 1 H )-indenil )-1 -propenil ] -izoxazol-3-karbonsav-etil-észter 300 ml tetrahidrofurán és 9 g 80%-os nátrium-hidrid (amelynek 20%-os paraffinolaj-tartalmát előzetesen petroléterrel eltávolítottuk) szuszpenziójához körülbelül 40°C-on, 30 perc alatt 200 ml tetrahidroíuránban oldott 87,4 g dietil-(3-karbetoxi-izoxazolil-5)-metilén-foszfonátot csepegtetünk. Ezután az elegyet még 15 percig keverjük és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 50,6 g 5-acetil-1,1,2,3,3- -pentametil-indán 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Két óra múlva a reakciókeveréket 2 liter jég-víz-keverékbe öntjük és dietil éterre! háromszor extraháljuk. Az extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az illő komponenseket rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 100 ml etanollal eldörzsöljük. A terméket nitrogénatmoszférában szárítjuk, így 31,8 g (E) -5- [2- ( 1,1,2,3,3- -pentametil-2,3-dihidro-5(lH)-indenil) -1 -propen 1] -izoxazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, olvadáspontja 90—91°C. Az ‘H-MMR-spektrum igazolja, hogy a termék az izomertiszta, transz-konfigurációjú, cím szerinti vegyület. 2. példa (E)-5- [2-(l,1,2,3,3-Pentametil-2,3-díhidro-5- ( 1 H)-indenil)-l -propenil] -izoxazol-3-karbonsav 5 g (E) - [2- ( 1,1,2,3,3-pentametil-2,3-dihidro-5 ( 1H) -indenil) -1-propenil] -izoxazol-3-karbonsav-etil-észtert 1,2 g kálium-hidroxiddal 400 ml etanol és 20 ml víz keverékében 6 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután az egész reakciókeveréket 1 liter vízbe átöntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk, a kapott csapadékot kiszűrjük és 100 ml metanollal eldörzsöljük. A kristályokat ismét leszűrjük és nitrogénatmoszférában szárítjuk. így 3,8 g (E) 5- [2-(l,l,2,3,3-pentametil-2,3-dihidro-5- ( 1H)-indenil) -1 -propenil] -izoxazol-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 168— — 169°C. Az 'H-MMR-spektrum igazolja, hogy a termék az izomertiszta transz-konfigurációjú, cím szerinti vegyület, amit a fordított fázi-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
