193343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
bonátok, szerves tercier bázisok, így piridin vagy rövidszénláncú trialkil-aminok, így trimetil- vagy trietil-amin vizes keverékeiben végezzük. Az elszappanosításnát alkalmazott bázist az észterre sztöchiometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben használjuk. Előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. Olyan (I) általános képletű amidok előállításához, amelyek képletében R5 -CONHR6 csoport, s abban R6 hidrogénatom, előnyös a közvetlen aminolízis észterekből, szobahőmérsékleten, oldószer nélkül vagy adott esetben szerves oldószer, így alkohol, éter, dialkil-formamid vagy ezek elegyei jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rs -CONHR6 csoport, amelyben R6 egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatornos alkilcsoport, egy (I) általános képletű észternek NH2R6 általános képletű aminnal való reagáltatásával állítjuk elő. Egy (I) általános képletű karbonsav-észter önmagában ismert módon (I) általános képletű alkohollá redukálható. A redukciót előnyösen fémhidriddel vagy alkálifém-hidriddel, megfelelő oldószer jelenlétében végezzük. Fém-hidridekként előnyösen komplex fém-hidrideket, így lítium-alumínium-hidridet vagy diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk. Oldószerként lítium-alumínium-hidrid alkalmazása esetében étereket, így díetiI-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. Ha azonban a redukciót diizobutil-alumínium-hidriddel vagy egy alkoxi-nátrium-alumínium-hidriddel végezzük, akkor előnyösen szénhidrogéneket, így hexánt vagy toluolt használunk. Egy (I) általános képletű alkoholt önmagában ismert módon, egy alkanoil-halogeniddel vagy -anhidriddel célszerűen iners hígító-, vagy oldószerben, például egy rövidszénláncú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, egy dia 1 - kil-formamidban, így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban vagy hígító-, vagy oldószerként az acilezőszer feleslegével (I) általános képletű észterré alakíthatunk. A reakciókat előnyösen savmegkötő szerként bázis jelenlétében, -20°C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezzük. Megfelelő bázisok az alkálifém-, elsősorban a nátrium- és kálium-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy alkoholátok, a bázisos oxidok, így az alumínium-oxíd vagy kalcium-oxid, a szerves tercier bázisok, így a piridin vagy a rövidszénláncú trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. A bázisokat az alkalmazott alkilezőszerrel katalitikus mennyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve csekély feleslegben használhatjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek a 98591 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatók elő. 7 Az (I) általános képletű vegyületek egységes cisz- vagy transz-szerkezetűek lehetnek, vagy az E-/Z-izomerek keverékeiből állhatnak. Ezenkívül nem kizárt az említett reakciók során végbemenő izomerizáció. Az (I) ál ta 1 á - íos képletű vegyület például ilyen esetekben kapott keverékét nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel vagy egy 13CMMR spektrum felvételével kvantitatíve meghatározhatjuk, és a mindenkor szükséges izomert adott esetben frakcionált kristályosítással vagy például kovasavgél-oszlopon végzett kromatografálással, vagy preparatív nagynyomású folyadékkromatografálással tiszta i'omerként izolálhatjuk. A találmány szerint előállított vegyületek í rrmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmazhatók a bőr, a nyálkahártyák és a belső szervek rákot megelőző és rákos állapotának helyi és szisztémás gyógykezelésére és megelőzésére, valamint pörsenések, pikkelysömör és más, kóros elváltozású szarusodással járó dermatológiai megbetegedések helyi és szisztémás gyógykezelésére, valamint reumatikus, elsősorban olyan gyulladásos vagy degeneratív jellegű betegségek kezelésére, amelyek az ízületeket, izmokat, inakat és a mozgásrendszer más részeit támadják meg. A dermatológiai betegségek gyógykezelése mellett előnyös indikációs terület a rákot megelőző állapot és daganatok megelőző és gyógykezelése. A farmakológiai hatásokat például a következő tesztmodellek szemléltetik: a találmány szerint előállított vegyületek hörcsög trachéális szövetén az A vitaminhiány következtében beálló szarusodást in vitro megszüntetik. Ez a szarusodás a rák fejlődésének korai fázisához ta Tozik, amely kémiai vegyületekkel vagy energetikus besugárzással végzett iniciálás, vagy virális sejttranszformáció után, a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekkel in vivo is meggátolható. Ez az eljárás az irodalomból alkalmazható [Cancel Res. 36, 964-973 (1976) vagy Nature 250, 64 66 (1974) és Nature 253, 47-50 (1975)]. Ennek következtében a találmány szerint előállított vegyületek bizonyos rosszindulatúan elváltozott sejtek szaporodási arányát gátolják. Ez a módszer is megtalálható az irodalomban [J.Natl.Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978) ; Experimental Cell Research 117, 15-22 ( 1978) ; és Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2936 -2940 (1980)]. A találmány szerint előállított vegyületek arthritis.elleni hatása a szokásos módon állatkísérletekben adjuváns-arthritis-modellben meghatározható. A dermatológiai hatás, például pörsenések kezelésénél, többek között kimutatható a komedolitikus aktivitással és a Rhino-egér-modellben a ciszták számát csökkentő képességgel. Ezt az eljárást az irodalom ismerteti [L. H. Kligman és társai: The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1979) ; és J.A. Mezick és társai: „Models of 8 5 193343 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
