193338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo/4,5-g/kinolin-származékok előállítására
193338 kentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot ledesztillálva nyerjük a tisztított 4aR,8aR-l- (n-propil) -6-oxo-dekahidrokinolint színtelen olaj alakjában. [a]£5 =-88,51° (MeOH,c=l). A 4aS,8aS-származékot hasonló módon nyerjük (-f-)-di-p-toluil-borkősavat reagáltatva a racemáttal. A megfelelő 4aR,8aR- 1-metil vagy 1-etil-származékokat hasonló módon állíthatjuk elő a transz-(±)-l-metil- vagy 1-etil-racemátból. Az előző példákban már szemléltettük, hogyan állíthatjuk elő a találmány vegyületeinek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóit, elsősorban a hidrohalogenídjeit. Általában ezt úgy végezzük, hogy az (I), (III) vagy (Illa) képletű szabad bázis alacsony szénatomszámú alkanolban készített oldatát ekvivalens mennyiségű savval — amit szintén alacsony szénatomszámú alkanolban oldottunk — keverjük öszsze. A sót az oldószer elpárlásával nyerjük ki, és átkristályosítással tisztítjuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a szabad bázist apoláris szerves oldószerben — például éterben — reagáltatjuk ekvivalens mennyiségű savval. Ebben az esetben a sót, minthogy általában oldhatatlan az oldószerben, szűréssel nyerjük ki. Az (I), (III) vagy (Illa) képletű vegyületek legalább két bázikus aminocsoportot tartalmaznak, melyek közül az oktahidrokinolin-gyűrű nitrogénje a bázikusabb. E vegyületek kétekvivalensnyi savval képezett sóit úgy állítjuk elő, hogy a vegyületeket legalább két egyenértéksúlynyi savval reagáltatjuk. Általában csak az erősebb szerves vagy szervetlen savak képeznek kétszeres sókat, vagyis az ásványi savak, a toluolszulfonsav, a metánszulfonsav, stb. A dihidrokloridsókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis éteres oldatát sósavgázzal telítjük, és a dihidrokloridsót szűréssel kinyerjük. Mint már kezdetben említettük, az (I), illetve (III) képletű vegyületek D-2 dopamin-agonisták. A D-2 dopamin-agonista hatás egyik megnyilvánulási formáját, a prolaktinelválasztás gátlását a következő módon szemléltetjük: 200 g-os, ivarérett Sprague-Dawley patkányokat légkondicionált helyiségekben tartunk, ahol a világítást is szabályozzuk, (de. 6 órától du. 8 óráig van világítás). Az állatok a laboratóriumi tápból és vízből korlátlan mennyiséget kapnak. 18 órával a vizsgálati hatóanyag beadása előtt minden állatba intraperitoneális injekcióként 2,0 mg reszerpint juttatunk be vizes szuszpenzió alakjában. A reszerpin-adagolásnak az a célja, hogv minden patkány prolaktinszintjét azonosan felemelt szinten tartsuk. A vizsgálati anyagot 10%-os etanolban oldjuk, és testsúly-kilogrammonként 0,017; 0,03; 0,17 és 0,3 pmól vegyületet fecskendezünk be intraperitoneá-15 lisan. Egy-egy dózis vonatkozásában 10 állatból álló csoportot vizsgálunk, a 10 nőstényből álló kontrollcsoport azonos mennyiségű 10%-os etanolt kap. Egy órával a kezelés után valamennyi állatot dekapitációval leélünk, és 150 pl szérumkivéteket vizsgálunk a prolaktinszint meghatározására. A kezelt állatok és a kontroll állatok prolaktinszintjének különbségét osztva a kontroll állatok prolaktinszintjével megkapjuk a prolaktinelválasztás gátlásának százalékát az adott dózisra. Az (I), illetve (III) vegyületek szájon keresztül adagolva is hatékonyak, de magasabb dózisnál. Az (I), illetve (III) általános képletű dopamin D-2-agonisták befolyással vannak a 6- -hidroxi-dopaminnal lézionált patkányok keringési viselkedésére. E módszer olyan vegyületek keresésére alkalmas, melyeket felhasználhatunk a Parkinson-kór kezelésére. Ezeknél a vizsgálatoknál nigroneostriatal-lézionált patkányokat alkalmazunk, melyeket IJngerstedt és Arbuthnott módszerével készítünk elő [Brain Res., 24, 485, (1970)]. A dopamin-agonista hatással rendelkező vegyületek az állatoknál a lézióval ellentétes oldalú keringést váltanak ki. Egy bizonyos lappangási idő után, ami vegyületről vegyületre változik, megmérjüK egy tizenötperces időtartam alatt a keringések számát. A találmány (I), illetve (III) általános képletű vegyületei a magasvérnyomás kezelésénél is hatékonyak. A vegyületek ilyen jellegű hatását a szokásos laboratóriumi vizsgálatokkal szemléltethetjük, azaz az SHR (spontaneously hypertensive rats; spontán magasvérnyomású patkányok) patkányokon az alábbiak szerint: Kifejlett, kb. 300 grammos SHR hím patkányokat (Taconic Farms, Germantown, New York, USA) pentobarbitál - nátriummal (60 mg/kg; i.p.) elaltatunk. Az állatok légcsövébe kanült ültetünk és szobalevegővel lélegeztetünk. A légzési artériás vérnyomást a szívartéria kanüljén keresztül mérjük egy Statham transducerrel (P23 ID). Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diasztolés vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzusos vérnyomás egyharmadát. A szívritmust kardiotakométerrel határozzuk meg, amit a szisztolés pulzusnyomás működtet. A vizsgálati vegyület oldatát i.v. juttatjuk be egy combi vénába helyezett katéteren át. Az artériás vérnyomást és a szívritmust egy többcsatornás oszcillográfon (Beckman, Model R 5111 A) írjuk ki. A sebészeti beavatkozást követően 15 percet hagyunk az egyensúlyi állapot kialakulására. A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázat első oszlopában a vegyület nevét, a másodikban a dózist (pg/kg), a harmadikban az átlagos 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
