193338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo/4,5-g/kinolin-származékok előállítására
193338 oldattal mossuk és szárítjuk. Elpárolva az oldószert, sötét, sűrűnfolyós maradékot kapunk, amit nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán/hexán 1:2 arányú elegyében oldunk, és az oldatot szilikagélen „flash"-kromatografáljuk. A frakciókat, melyek a vékonyrétegkromatografálás szerint (futtató: nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán/hexán 1:1 arányú elegye) a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 0,1 g sűrűnfolyós, sárga maradék alakjában megkapjuk a transz-(±)-2-metoxi-5- (n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint. A bepárlási maradékot éterben oldjuk, és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítjük. A kapott sót etanol/éter elegyéből kristályosítjuk, miközben a 2-helyzetű metoxlcsoport lehidrolizál, a megfelelő 2-oxazolont eredményezve. 0,07 g transz- (±)-2-oxo-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint kapunk hidrokloridsó alakjában. Op.: 250°C. Tömegspektrogram: molekulaion = 236. Elemanalízis: számított: C: 57,24, H: 7,76, N: 10,27%; mért: C: 57,28, H: 7,75, N: 10,20%. Az így kapott transz-(±)-2-oxo-5-(n-propil) -^^a.S.ô^.S.Sa.ü-oktahidro-1 H-oxazolo[4,5-g] kinolint foszfor-pentakloriddal, foszforoxi-kloriddal vagy PBr3-dal reagáltatjuk, a megfelelő klór-, illetőleg bróm-származékhoz, azaz a transz-(±)-2-klór-5-(n-propil)-4,4a,5- 6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolinhoz vagy transz- (±) -2-bróm-5-(n-propil)-4,4a,5- 6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolinhoz jutva. Ez utóbbi vegyületet dimetil-aminnal reagáltatva transz- (± ) -2-dimetilamino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo[4,5-g] kinolint tartalmazó halványsárga, áttetsző, üveges anyagot kapunk. Az NMR-spektruma összhangban van a feltételezett szerkezettel (éles szinglett, delta 2,9-nél, 6 protonnak megfelelően). 13 5. példa A transz-(±)-1-(n-propil)-7-oxo-dekahidrokinolin előállításának egy másik lehetséges módja a következő: 9,9 g lítiumot feloldunk 2 liter vízmentes folyékony ammóniában, 98,7 g 4-[3-(n- prop il-a mi no) -propil] - anizolt feloldunk 27,8 ml vízmentes etanol és 300 ml tetrahidrofurán elegyében. Ez utóbbi oldatot keverés mellett, lassan, cseppenként adjuk a lítium folyékony ammóniában készült oldatához. Miután a teljes oldatot hozzáadtuk, a keverést még további 45 percig folytatjuk, majd lassan vizet adunk a reakciókeverékhez, amíg az oldott lítium kék színe el nem tűnik. Egy éjszakán keresztül nitrogéngázt hajtunk át a reakciókeveréken, elpárolva ezzel az ammóniát. További víz adagolásával feloldjuk a keletkezett sót. A lúgos vizes 8 oldatot háromszor extraháljuk azonos térfogatú dietil-éterrel. Az éteres extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az éter elpárolása után 93,2 g 1 -metoxi-4- [3- (n-propil-amino) - propil]-1,4-ciklohexadiént kapunk (93,5%-os kinyerés). 0,1 g l-metoxi-4- [3-(n-propil-amino) -propil] -1,4-ciklohexadiént környezeti hőmérsékleten 15 ml 0,1 n sósavban kevertetünk. A eakciókeveréket 15 n vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és néhányszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddal. A szerves extraktumokat egyesítjük és szántjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A vékonyrétegkromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint a termék 4-[3- (n-propil-amino)-propil]-ciklohex-3-enont és kevés mennyiségű cisz-(±)-l-(n-propil)-7- oxo-dekahidrokinolint tartalmaz. Ez utóbbi vegyület a reakcióban keletkező A2-izomer spontán gyűrüzárásával keletkezik. 5 g fenti nyersterméket adunk 14,9 millimól nátrium-metilát 10 ml metanolban készült oldatához. A kapott oldatot környezeti hőmérsékleten kevertetjük 18 órán keresztül, majd vízhez öntjük, és néhányszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddal. A szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, 4,5 g sötét, vöröses narancssárga maradékot kapunk. A bepárlási maradékot hexán/tetrahidrofurán 2:1 arányú,nyomnyi NH4OH-t tartalmazó elegyében oldjuk, és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, ugyanezt az oldószerelegyet használva eluensként. A kezdeti frakciók főleg cisz-(±)-l- (n-propil) -7-oxo-dekahidrokinolint tartalmaznak, a későbbi frakciókban találjuk a transz-- (±) -1- (n-propil) -7-oxo-dekahidrokinolint 1.2,34 g). 14 6. példa 10 g (-)-di-p-toluil-borkősavat feloldunk 75 ml meleg metanolban, és az oldatot hozzáadjuk 5,05 g transz-dl-1-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolin 15 ml metanolban készült oldatához. A reakciókeveréket forrásig melegítjük, majd hagyjuk környezeti hőmérsékletre lehűlni, és ezen a hőmérsékleten áll egy éjszakán keresztül. A kristályosodást kristálymagvak hozzáadásával indítjuk meg. A kristályos tartarátsót szűréssel kinyerjük, metanollal mossuk, így 2,813 g fehér, kristályos anyaghoz jutunk, ami a 4aR,8aR-l (n-propil)- 6-oxo-dekahidrokinolin (—J-di-p-toluil-tartarátját tartalmazza; [a]® = —107,49° (MeOH, c = l). Metanolból átkristályosítva ezt a sót, '■,943 g optikailag tiszta sót kapunk; [aji5 = = -108,29° (MeOH, c=l). A kapott (-)-di-p-toluil-tartarátot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, és a lúgos oldatot metilén-dikloriddal extra - háljuk. A metilén-dikloridos extraktumot szárítjuk, betöményítjük, és az oldószert csök5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
