193338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo/4,5-g/kinolin-származékok előállítására
7 193338 8 nolint. A bepárlási maradékot 5% metanolt és ammónium-hidroxidot nyomokban tartalmazó kloroformban oldjuk, és szilika gélen kromatografáljuk (azeluens5% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform). A kívánt oxazolokinolint tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva, sárga, viszkózus olajhoz jutunk, ami lassan kristályosodik. A kristályos transz-(±)-2-amino-5-(n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint metanolban oldjuk, és a metanolos oldatot sósavgázzal telítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,2 g transz-(±)-2-amino-5- (n-propil)-'Ma.ö.ej^.Sa.O-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 225°C. Tömegspektrumban a molekulaíon = 235. F1 p rn ana 1í 7 íq * számított: C: 50,65, H:7,52, N: 13,63%; mért: C: 50,52, H: 7,28, N: 13,34%. A fenti eljárást végezhetjük úgy, hogy kiindulási anyagként 4aR,8aR-l-szubsztituált-6-oxo-dekahidrokinolint használunk (az 1- - (n-propil) -6-oxo-dekahidrokinolin előállítása a 7. példában szerepel). 3,9 g 4aR,8aR-l-(n-propil)-6-oxo-dekahidrokinolint 40 ml jégecetben oldunk. 4,6 ml 31% HBr-t tartalmazó jégecetet, majd cseppenként 10 ml jégecetben 1,2 ml brómot adunk az oldathoz. Miután szobahőmérsékleten kevertetjük fél órán keresztül, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a narancssárga, habos bepárlási maradék tartalmazza a (-)-l-(n-propil)-6-oxo-7-bróm-dekahidrokinolint. A narancssárga habot metanolban oldjuk, 1,32 g karbamidot adunk hozzá, és 18 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd jégre öntjük. A savanyú vizes oldat kémhatását 14n ammónium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot néhányszor, azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A keletkezett 4aR, 8aR-2-amino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin nem oldódik a bázikus vízben, és átmegy a szerves fázisba. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárolva, sötét, viszkózus anyag marad vissza. A bepárlási maradékot „flash"-kromatografáljuk szilikagélen, eluensként 3% metanolt és nyomokban 14n vizes ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó metilén-dikloridot használva. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan (VRK) vizsgáljuk, eluensként metilén-diklorid/nyomnyi NH4OH-t tartalmazó metanol 9:1 arányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fakósárga 4aR,8aR-2- -amino-5-(n-propil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint tartalmazó habot metanolban oldjuk, és az oldatot sósavgázzal telítjük. A keletkezett hidroklorid-sót metanol/etil-acetát elegyéből átkristályositjuk, 0,25 g terméket nyerve (3,9 g kiindulási ketonból). 0_p.: 225°C felett. Tömegspektrum: m/e 235. [a]2° =-103,1° (HA c=l,0). Elemanalízis: számított: C: 50,65, H: 7,52, N: . 13,63%; mért: C: 50,93, H: 7,25, N: 13,39%. A fenti eljárás szerint, de 4aS,8aS-l-(n-propil) -6-oxo-dekahidrokinolinból kiindulva, 4aS,8aS-2-amino-5- (n-propil) -4,4a,5,6,7,8,8a- 9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolint állítunk elő, és hidroklorid-só alakjában tisztítjuk. 3,9 g kiindulási ketonból 0,26 g terméket kapunk. Op.: 225°C felett. Tömegspektrum: molekulaion = 235. [a] 3? = 102,0° (HA c—1,0). Elemanalízis: számított: C: 50,65, H: 7,52, N: 13,63%; mért: C: 50,37, H: 7,70, N: 13,69%. 2. példa A transz-(±)-2-metil-5-(n-propil)-4,4a,5- 6,7,8,8a,9-oktahidro-oxazolo [4,5-g] kinolin előállításához először 27,8 ml vízmentes etanol és 300 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 98,7 g 4- [3- (n-propil-amino)-propil] -anizolt, és lassan, cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 9,9 g lítium 2 liter vízmentes folyékony ammóniában készült oldatához. Miután valamennyit hozzáadtuk, a reakciókeveréket 45 percen keresztül kevertetjük, lassan vizet adunk hozzá, amíg a feloldott lítium kék színe el nem tűnik. Az ammónia elűzésére egy éjszakán keresztül nitrogéngázt áramoltatunk keresztül a reakciókeveréken. További víz hozzáadásával feloldjuk a keletkezett sót. A lúgos vizes oldatot háromszor, azonos térfogatú dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az étert elpárolva, 93,2 g 1-metoxi-4 [3-(n-propil-amino)-propil] -1,4-ciklohexadiént kapunk (93,5% hozadéki. 121 g l-metoxi-4- [3-(n-propil-amino)-propil]-1,4-ciklohexadiént 1 liter 15%-os vizes kénsavban oldunk, és az oldatot 6 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd jégre öntjük. A híg savas oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot metilén-dikloriddal exfraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert elpárolva, 25,6 g cisz-(±)-l-(n-propil) -7-oxo-dekahidrokinolint kapunk. 23,8 g fenti nyersterméket 300 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 1,3 g nátrium-metilátot adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk. A vizes oldatot metilén - dikloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, és az oldószert eltávolítva, kromatografálás után 11,4 g transz- (;t ) -1 - (n-propil) -7-oxo-dekahidrokinolint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
