193338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo/4,5-g/kinolin-származékok előállítására
9 193338 IR (CHCI3): 2904, 1457, 1081 cm'1. Proton NMR (CDC13, 270 MHz, delta): 2,94 (széles, 1H, J=2,0), 2,79 (széles, 1H, J=2,5), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,42-1,98 (m, 6H), 1,92 -1,22 (m, 8H), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,82 (t, 3H, J = 1,2). 19,5 g transz-(±)-l-(n-propil)-7-oxo-dekahidrokinolint feloldunk, és 100 ml tetrahidrofuránban 32,3 ml etil-formiátot adunk hozzá. Ezt az oldatot hozzáadjuk 0°C hőmérsékleten 22,4 g kálium-t-butoxid 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Ezt a reakciókeveréket 1 órán át kevertetjük, mely idő után vékonyrétegkromatográfiásan (futtató nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetra hid roí urán) kiindulási anyag már nem mutatható ki. Fenil-diazónium-klorid-oldatot készítünk oly módon, hogy 9,3 g anilint feloldunk 60 ml 12n sósav/víz 1:1 arányú elegyében. Az oldatot jég hozzáadásával gyorsan lehűtjük, és 6,8 g nátrium-nitrít 30 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá, a reakcióhőmérsékletet jég adagolásával 0°C hőmérsékleten tartva. A formilezett ketont tartalmazó reakciókeverék kémhatását pH=6 értékre állítjuk be 10%-os sósav hozzáadásával. 42,4 g nátrium-acetát 100 ml vízben készült oldatát, majd a fentiek szerint elkészített fenil-diazónium-klorid oldatot adjuk hozzá. A reakciókeveréket 4°C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertetjük. 12,9 g narancssárga szilárd anyag válik ki, amit kiszűrünk és eldobunk. A szűrletet 15n vizes ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, a keletkezett kétfázisú rendszert néhányszor, azonos térfogatú kloroform/iz'opropanol 3:1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, 10,5 g vörös sűrűnfolyós maradékot kapunk. Ezt 5% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot szilikagél-oszlopon „flash"-kromatografáljuk. Eluensként a fenti összetételű oldószerelegyet használjuk. AVRK szerint (futtató rendszer: metilén-diklorid/nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol, 9:1) a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 9,4 g csillogó narancsszínű szilárd anyagot kapunk, ami a transz-(±)-l-(n-propil)-6-(fenil-hidrazo - no) -7-oxo-dekahidrokinolint tartalmazza. A fenti reakciót alternatív módon végezhetjük úgy is, hogy az adagolások sorrendjét megfordítjuk: 5,5 ml etil-formiátból, 3,3 g transz-(±)-l-(n-propil)-7-oxo-dekahidrokinolinból és 20 ml tetrahidrofuránból oldatot készítünk. Ezt az oldatot 3,8 g kálium-terc-butoxid 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertetjük 0°C hőmérsékleten, mely idő alatt a VRK vizsgálatok szerint valamennyi kiindulási keton elfogy. A 6 kémhatást 10%-os sósavval pH=6 értékre állítjuk be. 20 ml vízben 7,2 g nátrium-acerátot adunk hozzá. A következőkben 1,6 g anilinből a fentebb elmondottak szerint elkészítjük a fenil-diazónium-klorid oldatát. A transz-(±)-1-(n-propil) -6-formil-7-oxo-dekahidrokinolin oldatát nitrogéngáz-nyomás alatt gyorsan átnyomjuk a 0°C hőmérsék létén tartott fenil-diazónium-klorid-oldat felszíne alá. Ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket 2 órán át, majd a fenjek szerint feldolgozzuk. „Flash"-kromatográ‘iásan kapjuk a transz-(±)-l-(n-propil)-6- - (fenil-hidrazono) -7-oxo-dekahidrokinolint (43,5%-os kinyerés, szemben a szokásos adagolási sorrendnél kapott 31,4%-ossal). Ezt a terméket sósavas etanolban hidrogénezzük 5% Pd/C katalizátor jelenlétében. A reakciókeveréket leszűrjük, és a szűrletet bepárolva, 10,34 g zöld habos anyag alakjában jutunk a nyers transz-(±)-l-(n-propil) -6-amino-7-oxo-dekahidrokinolinhoz. 2 g fenti nyers transz-(±)-l-(n-propil)-6-amino-7-oxo-dekahidrokinolin-dihidrokloridot 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót 0°C hőmérsékletre hűtjük, és 10 ml trietil-amint adunk hozzá. A szilárd anyag azonnal feloldódik. A keletkezett oldatot egy éjszakán keresztül kevertetjük környezeti hőmérsékleten. A reakciókeveréket vízhez öntjük, és a vizes keveréket 15n vizes ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A lúgos vizes reakciókeveréket néhányszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddal. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldatot bepárolva, sötétbarna maradékhoz jutunk, amit nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot szilikagélen „flash"-kromatografáljuk, eluensként nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránt használva. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofurán) a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárolva, 0,65 g sárga viszkózus szilárd anyag alakjában jutunk a transz-(±)-1 - (n-propil) -6- (acetil-amino) -7-oxo-dekahidrokinolinhoz. 0,58 g acetil-amino-terméket 25 ml foszfor-oxi-kloridban oldunk, és az oldatot viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk 4 órán keresztül. A reakciókeveréket hagyjuk állni környezeti hőmérsékleten néhány napon keresztül. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot 15n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és azonos térfogatú metilén-dikloriddal néhányszor extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldatot bepárolva, sötét, sűrűn folyó maradékot kapunk, amit nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó tetrahidrofuránban ol-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
