193335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett aroil-ecetészter-származékok előállítására
1 193335 2 A találmány tárgya eljárás halogénezett aroil-ecetsav-észterek előállítására, amelyek értékes közbenső termékek a nagyhatékonyságú antibakteriális gyógyszerek szintézisénél. Felismertük, hogy a (I) általános képletü halogénezett aroil-ecet-észtereket — a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom, XI jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluoratom, X2 jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom és X3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluoratom — állítjuk elő, ha a (II) általános képletü benzoil-kloridot — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott — a (III) képletü diklór-etilénnel vízmentes alumínium-klorid jelenlétében a (IV) általános képletü aril-triklór-etilén-ketonná alakítjuk — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott —, és ezt hidrogénnel hasítjuk és a (V) általános képletü aril-diklór-vinil-ketonná alakítjuk — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott — és ezt a vegyületet alkoholáttal, majd vizes savval kezeljük. A reakció lefolyását a „A" reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárásnak sok előnye van. így például nem szükséges a (IV) általános képletü ketonokat tisztítani és a nyers termékeket közvetlenül termikusán, adott esetben katalitikus mennyiségű trifenil-foszfin jelenlétében,vagy sztöchiometrikus mennyiségű trietil-aminnal a (V) általános képletü vegyületté dehidroklórozhatjuk.Ezután a (V) általános képletü vegyületet desztillálássa 1 nagy vákuumban tisztítjuk. Ismert, hogy az aroil csoportban halogénezett aroil-ecetésztert állíthatunk elő, ha a megfelelő halogénezett aroil-halogenidet malon-észterrel magnézium-etilát jelenlétében aroil-malonészterré alakítjuk és ezt egy alkoxi-karhonil-csoport szelektív hasításával az aroil-ecetészterré szappanosítjuk és dekarboxilezzük (3 142 854 sz. NSZK-beli közzétételi irat). Ennek az eljárásnak azonban hátrányai is vannak. így például további szappanosítással és dekarboxilezéssel több — kevesebb acetofenon képződik. Ha kiindulási anyagként az (1) képletü 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-kloridot alkalmazzuk, akkor a reakció menetét a B reakcióvázlat szemlélteti. A (4) képletü aroil-ecetészter közbenső termékként szolgál az antibakteriális széles kemoterápiás hatású ciprofloxacin előállításához (3 142 854 sz. NSZK-beli közzétételi irat), amelyet a C reakcióvázlat szerint állítunk elő. A (I) általános képletben R előnyös jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A találmány szerint alkalmazható fluorés klórtartalmú benzoil-kloridok vagy a meg- 2 felelő karbonsavak ismertek, így például a. 3 142 856 sz. NSZK-beli közzétételi iratból. Példaként a következő vegyületeket soroljuk fel: 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-klorid, 2.4.5- trifluor-benzoil-klorid, 2.3.4.5- tetrafluor-benzoil-klorid, 2.4.5- triklór-benzoil-klorid, 2.3.4.5- tetraklór-benzoil-klorid, 2.4.5- trifluor-3-klór-benzoil-klorid. A (II) általános képfetű halogénezett benzoil-kloridnak a (III) képletü diklór-etilénnel a (IV) általános képletü vegyületté történő átalakítását előnyösen közömbös hígítószerben folytatjuk le. így például metilén-klorid- és szén dioxidban. Az átalakítást 10—40°C előnyösen 20— 30°C hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárás lefolytatásakor 1 mól (II) általános képletü karbonsav-kloridhoz 1 mól vízmentes alumínium-kloridot adagolunk. Előnyös 5—10%-os felesleg. 1 mól (II) általános képletü benzoil-kloridhoz 1 mól (III) képletü diklór-etilén-szükséges. Előnyös, ha 1 mól (II) általános képletű vegyülethez 1,5—3 mól diklór-etilént alkalmazunk. Dehidroklórozáskor a (IV) általános képletű aril-triklór-etil-ketonokat katalitikus mennyiségű (kb. 100 g nyerstermékhez 0,1 g) trifenil-foszfinnal hevítjük 80—180°C, előnyösen 120—150°C hőmérsékleten, addig, amíg a gázfejlődés befejeződik. Ezután az elegyet közvetlenül nagy vákuumban ledesztilláljuk, amikor is a (V) általános képletü aril-diklór-vinil-ketonokat nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban állítjuk elő. A sósav lehasítását sztöchiometrikus menynyiségű tercier bázissal, így például trietil-aminnal, oldószerben, így például metilén-kloridban vagy toluolban is elvégezhetjük. A már szobahőmérsékleten lezajló reakció befejeződése után vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószer ledesztillálása után a (V) általános képletü vinil-ketont vákuumban történő desztillálással szárítjuk. A (V) általános képletü aril-diklór-vinil-ketonnak az alkoholáttal történő átalakításához két g-atom nátriumot vagy 2 mól nátrium-alkoholátot feloldunk vízmentes alkoholban, előnyösen metil- vagy etil-alkoholban. Ezután erős hűtés közben 1 mól diklór-vinil-ketont hozzáadunk. Amikor az exoterm reakció befejeződik, az elegyet kb. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. Metilén-kloridban feloldjuk, hígítót! kénsawal összerázzuk, az aroil-ecetésztert elválasztjuk és vákuumban történő desztillálással tisztítjuk. 1. példa Az (1) képletü vegyület előállítása 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etil-észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
