193318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok előállítására
1 193318 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű bisz-indol-származékok — ahol a képletben R, hidrogénatomot, acetil-csoportot, R2 p-térállású hidroxil-csoportot jelent, amikor R3 jelentése etil-csoport és R4 hidrogénatom, továbbá a-térállású etilcsoportot jelent, amikor R3 és R4 együttes jelentése egy -O-hídkötés, B jelentése hidroxil-, vagy 2-5 szénatomos O-alkanoil-csoport — és savaddíciós sóik előállítására. Ismert, hogy a 181 745 és a 181 746 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások szerint a vinblasztin-típusú bisz-indol-alkaloidok 0,Nfl-acetáljai megfelelő nukleofil típusú reagenssel acetál-cserereakcióba vihetők. Hasonló elven állítottuk elő a bisz-indolok különböző S,Na-acetáljait is (lásd 205 169 számú közzétett európai szabadalmi bejelentést). Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az acetál-cserereakcióban furfuril-alkoholt használunk — a reakciókörülmények alkalmas megválasztása esetén — a reakció a várttól eltérően folyik le. Nevezetesen tapasztalataink szerint az enyhe savas közegben elvégzett reakcióban a (lia) általános képletű vegyületből keletkező (III) képletű furfuril-származék az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon furfuril-alkohol feleslegével, erősen savas közegben olyan, a-helyen amino-metilezett furán-származékká alakítható át, amelyben amino-nitrogénként a bisz-indol dimer Na-nitrogénje van jelen. A fenti módon előállított (la) képletű vegyületek már az (I) általános képletű vegyületek körébe esnek. Megállapítottuk azt is, hogy az (I) általános képletű vegyületek kinyerése céljából nem feltétlenül szükséges a furfuril-alkohollal alkotott 0,N„-acetál (például a (III) általános képletű vegyület) előzetes kinyerése. A kívánt furfuril-származékot — a 2. reakcióvázlat értelmében — bármely 0,N0- és S,Na-acetálból közvetlenül is elkészíthetjük. A fçntiek alapján a találmány eljárás az (I) általános képletű bisz-indol-vegyületek — ahol a képletben a szubsztituensek jelentését már definiáltuk — és savaddíciós sóik előállítására. Az eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, X jelentése oxigén- vagy kén-atom, A pedig 1-5 szénatomszámú alkil-, vagy 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoporttal vagy furil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomszámú alkil-csoportot jelent — furfuril-alkohollal oldószerben, sav jelenlétében reagáltatunk, a kapott (I) általános képletű vegyület — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — leválasztjuk vagy közvetlenül bázissá alakítjuk, adott esetten oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, izoláljuk, kívánt esetben egy olyan (1) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R, jelentése acetil-csoport, B jelentése hidroxil-csoport — acilezünk és/vagy nátrium-alkoholáttal dezacetilezünky majd a bázist izoláljuk, kívánt esetben savaddíciós sót képzünk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen N-dezmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril-vin.blasztint állítunk elő úgy, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet -- melyben R, acetil-, R2 hidroxil-, R3 etil-csoportot, X oxigénatomot, A pedig metil-csoportot jelent— furfuril-alkohollal dietil-éterben, sósav jelenlétében reagáltatunk, a kapott terméket elválasztjuk, kívánt esetben oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, izoláljuk. A találmány szerinti eljárással előállítóit (I) általános képletű vegyületek citosztatikus hatásúak és kevésbé toxikusak, mint az ismert, gyógyszerként is forgalomban leve vinblasztin-típusú bisz-indol-alkaloidok. A hatástani vizsgálatokhoz a vízben nem oldható vizsgálandó anyagokból 1-1 csepp Tween-80 segítségével és fiziológiás sóoldattal készítettük az injektálandó oldatokat. Az injekciós oldatokat intraperitoneálisan adagoltuk, 0,1 ml/10 g testsúly térfogatban. Az új vegyületek hatását i.p. transzplantá Iható tumorokra (P388-egérleukémia) a következőkben ismertetjük: A P388-leukémiát DBA/2 beltenyésztett egerekben tartjuk fenn és a kísérletekben 6-6 BDF, hybrid-egérből álló csoportoknak lü6 tumorsejtet/állat ip. transzplantálunk. A transzplantálást követő 24. órában kezdjük meg az új vegyületekkel az i.p. kezelést és az állatok testsúlyát, fizikai állapotát minden nap ellenőrizzük. A 8 napon át kezelt állatokon elért hatást a kezelt- és a kontroli-csoportban lévő állatok túlélési idejének hányadosával (=T/C %) fejezzük ki. Az alábbi, I. táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált származékok a P 388 leukémiás egerek élettartamát egy meghatározott dózistartományban szignifikánsan meghosszabbítják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
