193318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok előállítására
3 193318 4 I. táblázat Kémiai név Hatás T/C % ® 0,1 0,2 0,4 1,0 2,0 4,0 8,0 mg/kg N-dezmetil-N-[4-/hidroxi-metil/-furfuril]-vinblasztin /I. példa/ 146 187 198 228 202 17-dezacetil-N-[4-/hidroxi-metil/-furfuriljvinblasztin /7. példa/ _ _ 132 133 141 181 186 vinkrisztin /ismert vegyület/ 203 186 207 /0,6 = már toxikus/ © A hatást a kezelt és a kontroll állatok túlélési idejének hányadosával fejezzük ki (a kontroll %—ában). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek legfontosabb előnye, hogy a hatékony dózisokkal való kezelés után nem jelentkeznek a vinkrisztinnél tapasztalt, neurotoxikus hatásokra utaló hátsóvégtag- és hólyagbénulások. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint a kiindulási (II) általános képletű vegyületet oldószerben feloldjuk. Oldószerként éter-típusú oldószereket, keton-típusú oldószereket, benzolt vagy homológjait vagy dimetil-formamidot, továbbá klórozott szénhidrogéneket,' ezen belül is a diklórmetánt, kloroformot, széntetrakloridot használhatunk. A reakcióban katalizátorként ásványi savat, előnyösen sósavat, kénsavat vagy Lewis-savakat hsználhatunk. A reakcióelegy pH-ját célszerűen 3-nál kisebbre választjuk. A találmány szerinti eljárásban a reakció hőmérséklete optimálisan szobahőmérséklet, de általában —20°C és -j-20°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmány egy eljárásváltozata esetén kiindulási vegyületként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amely 17-es helyzetben acetilcsoportot tartalmaz vagy például a B-szubsztitueris hidroxil-csoportot jelent. Ez utóbbi esetben ugyanis a terminális hidroxil-csoport további átalakításokra (példán! acilezésre vagy dezacetilezésre) ad lehetőséget. A fenti reakciók elvégzése után a reakcióelegyből a terméket exrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki, kívánt esetben kromatográfiás és/vagy kristályosítási 2Q módszerrel tisztítjuk. A kromatografálást szilikagél-oszlopon végezzük. A találmány szerint kiindulási vegyületként használt vegyületek ismertek, az N-dezmetil-N-(alkoxi-metil)-vinblasztin, illetve -leu- 25 rozin-származékokat a 181 745 számú magyar szabadalmi leírás, a tio-származékokat a 205 169 számú európai szabadimi bejelentés ismerteti. A találmány egy eljárásváltozatában az új vegyületek egy kisebb körét is felhasz- 30 náljuk kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa N-dizmetil-N- [4-(hidroxi-metil)-furfuril] -vinblasztin A.) N-Dezmetil-N-(furfuril-oxi-metil) -vinblasztin 300 mg (0,36 mmól) N-(metoxi-metil)-vinblasztin (a továbbiakban: N-(metoxi-metil) - -VLB 40 ml absz. diklór-metánban készült oldatához 0°C-on 1,5 ml (17 mmól, 50 ekv.) furfuril-alkoholt adunk, majd lassan adagolt 45 absz. éteres sósavoldattal az elegy pH-ját 5-6 értékre savanyítjuk. A reakció lefutását VRK-n követjük (CH2CI2-MeOH 20/1,5, R/ termék>kiind.). A reakció végpontján a savat telített kálium-karbonát oldattal (2- 50 3 ml) közömbösítjük, a szerves fázist vízzel mossuk (kétszer 5 ml), majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterben felvesszük, majd oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 03 Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, VRK: CH2C12 20 oszlop 0 20 mm, h = 190 mm, diklór-metánban, MeOH 2 oldás és bemosás: CH2C1Z .......... 10 + 50 ml kifejlesztés...............1 % MeOH-CH2 Clz .... 100 ml....reagens eluálás............3% " " ....600 ml....termék Az anyag ismételt tisztítása A1203 1I-III adszorbensen történhet diklór-metán, illetve 1% metanolt tartalmazó diklórmetán oldószerrel. A fenti úton 150 mg (46%) N-dezmetil-N- 65 (furfuril-oxi-metil)-vinblasztint nyerünk. op/bp/ 218—221°C (amorf); C5lH62N40,, 3
