193312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptinil-imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A 16., 17., 19. és 20. sorszámú vegyületek esetében egyrészt az R2 nemszubsztituált fenilcsoportot, másrészt az R1 klór- vagy fluoratommal szubsztituált fenilcsoportot is jelenthet. *E vegyületet a 4. példa szerint előállított vegyület ismert módon, nátrium- [tetrahidrido-borát]-tal végzett redukciójával kaptuk. 24. példa exo-2- (Imidazolil-karbonil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása a) lépés: exo-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] - heptán-2-karbonsav előállítása 8 g (26,5 mmól) exo-7-(difenil-metilén)-biciklo [2.2.1 ] hept-5-én-2-karbonsav 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 1 g csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet bepárlása után olajszerű formában, 8,1 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét NMR-színkép: 11,2, 1H; 6,9—7,4, m, 10H; 3,5—3,8, m, 2H; 1,0—3,2, m, 7H. b) lépés: exo-2- (Imidazolil-karbonil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása 8,1 g (26,5 mmól) a) lépés szerint előállított sav 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához előbb 2 csepp piridint, s utána 5,5 g (46 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítva lepárlási maradékként 9,4 g nyers savkloridot kapunk. E terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 0°C és-5°C közötti hőmérsékleten 6,9 g (102 mmól) imidazol tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána víz és diklór-metán hozzáadásával feldolgozzuk. így 8,8 g olajszerű terméket kapunk bepárlási maradékként, amelyet golyóscsőben 250°C hőmérsékleten 300 Pa nyomáson desztillálunk. így 4,5 g hozammal tiszta álla: pótban kapjuk a b) lépés, azaz a 24.példa cím szerinti termékét, amelynek szerkezetét az (f) képlet ábrázolja. NMR-színkép: 8,1, s, 1H; 6,8—7,5, m, 10H; 3,2—3,8, m, 1H; 1,0—3,0, m, 8H. 25. példa exo-, endo-2- ( 1 -Imidazolil-etil) -7- (difenil-metilén)-biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása a) lépés: E,Z-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1]hept án-2-met ilén-karbonsav-etil-észter előállítása 3,0 g (0,1 mól) 80%-os nátrium-hidrid és 250 ml dimetoxi-etán szuszpenziójához 22,5 g 10 17 (0,1 mól) trietil-foszfono-acetát dimetoxi-etános oldatát csepegtetjük. Ezután egy órán át állni hagyjuk, majd 27,5 g (0,1 mól) 5. példa c) lépése szerint előállított keton dimetoxi-etános oldatát csepegtetjük hozzá, utána 3 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük, majd víz és diklór-metán hozzáadásával feldolgozzuk, így olajszerű formában, 35 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 5,6 és 5,8, m, 1H; 4,2, q, 2H; 3,3, m, 1H; l, 0—3,0, m, 7H; 1,3, t, 3H. b) lépés: E,Z-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] - heptán-2- (etilidén-2-ol) előállítása 3.8 g (0,1 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 100 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 23 g (0,067 mól) a) lépésben készüli észter tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, majd a keveréket 70°C hőmérsékleten 8órán át keverjük, és utána hígított sósav és diklór-metán hozzáadásával feldolgozzuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó 21,6 g nyersterméket Kieselgel-oszlopon kromatografáljuk, az eluálásra ciklohexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használjuk. így 12,5 g hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez. NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 5,4—5,6, m, 1H; 4,1, d, 2H; 3,2, m, 1H; 2,9, m, 1H; 1,1—2,6, m, 6H. c) lépés: exo-, endo-7- (Difenil-metilén) -biciklo[2,2,1 ] heptán-2- (etil-2-ol) előállítása 6.8 g (22,5 mmól) b) lépés szerint készült alkohol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 1 g csontszenes palládium jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer eltávolítása után lepárlási maradékként olajos formában, 6,7 g hozammal kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 6,9—7,4, m, 10H; 3,3—3,8, m, 1H; 0,5—3,1, m, 12H. A c), lépés termékét a 3. példa e) és f) lépésében leírt eljárással alakítjuk a 25. példa cím szerinti végtermékévé. E vegyületet színtelen olaj alakjában, 0,8 g hozammal kapjuk. A vegyület szerkezetét a (g) képlet ábrázolja. NMR-színkép: 6,6—7,5, m, 13H; 3,6—4,0, m, 2H; 0,6—2,8, m, 11H. SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás (I) általános képletű N-bicikloheptil- és N-bicikloheptenil-imidazol-származékok, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletbén R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1—4 szénatomos alkílcsoport, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy 18 193312 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
