193312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptinil-imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193312 50 g (0,218 mól) 6,6-difenil-fulvén és 31,3 g (0,435 mól) akrilsav bensőleg összekevert elegyét 14 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keverék elszíntelenedik. Etanolból való frakcionált átkristályosítás útján a fehér, szilárd nyerstermékből előbb 35,3 g endo-savat kapunk, op.: 190°C. Az anyalúg bepárlása és a maradék ciklohexánból való átkristályosítása után 8,4 g exo-savat kapunk, op.: 146°C. NMR-színkép: (endo-sav) : 7,4—7,0, m, 10H; 6,48, q, 1H, 6,28, q, 1H; 3,7—3,9, m, 1H; 3,35—3,55, m, 1H; 3,2, p, H; 2,22, o, 1H; 1,64, q, 1H. NMR-színkép: (exo-sav): 7,0—7,4, m, 10H; 6,42, t, 2H; 3,54- —3,64, m, 1H; 3,40—3,52, m, 1H; 2,20—2,55, m, 2H; 1,60, q, 1H. b) lépés: exo-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1] - hept-5-én-2-karbonsav-metil-észter előállítása 7.4 g (24,3 mmól) a) lépés szerint készült exo-sav és 50 ml absz. metanol oldatához 0,5 g tömény kénsavat adunk, az elegyet 40°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, vízzel elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. Így 7,8 g hozammal, sárga olajszerű termék alakjában kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 6,9—7,4, m, 10H; 6,2—6,4, m, 2H; 3,2—3,8, m, 2H; 3,4, s, a C02CH3-hoz tartozó 3H; 2,1—2,6, m, 2H; 1,2—1,8, m, 1H. c) lépés: exo-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] - heptán-2-karbonsav-metil-észter előállítása 7.4 g (23,3 mmól) b) lépés szerint készült észter és 100 ml tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 5%-os csontszenes palládium jelenlétében egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 8,2 g hozammal, olajszerü maradék formájában kapjuk a c) lépés termékét NMR-színkép: 7,0—7,5, m, 10H; 3,4, s, 3H; C02CH3; 1,0—2,8, m, 9H. d) lépés: exo-2- (Hidroxi-metil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása 1,0 g (27,1 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] 35 ml száraz éterrel készült szuszpenziójához 50 ml száraz éterben oldott 7,9 g (24,8 mmól) c) lépés szerint készült észtert csepegtetünk, utána 2 órán át visszafolyató 11 hűtő alatt forraljuk, majd hígított kénsavval, óvatosan elbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel egy ízben mossuk, szárítjuk, és az oldószert vízsugárvákuumban eltávolítjuk, így 7,1 g hozammal jutunk a d) lépés cím szerinti termékéhez, amely olajszerű anyag. NMR-színkép: 6,7—7,4, m, 10H; 3,3, q, 2H, CH2OH; 0,9—2,5, m, 9H. e) lépés: exo-7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] - heptán-2-metil- (4-klór-fenil-szulfonát) előállítása 7,0 g (24,1 mmól) d) lépés szerint készült alkoholvegyület és 5,7 g (26,6 mmól) 4-klór-benzol-szulfonsav-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 2,7 g (26,6 mmól) trietil-amint csepegtetünk, utána az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, a szerves fázist elkülönítjük, egyszer mossuk vízzel, utána szárítjuk és bepároljuk. így 11,8 g hozammal,oíajszerű termék formájában kapjuk az e) lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 6,9—7,9, m, 14H; 3,8, q, 2H, 4-Cl-C6H4-S020-CH2; 0,9—2,5, m, 9H. f) lépés: exo-2- ( 1 -Imidazolil-metil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1] heptán előállítása 2.3 g (25,8 mmól) nátrium-imidazolid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 ml dimetil-formamidban oldott 10,9 g e) lépés szerint készült szulfonsav-észtert adunk, utána 5 órán át 50°C-on keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, utána vízzel keverjük, és háromszor, egyenként 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist egyszer kirázzuk vízzel, utána szárítjuk, és bepároljuk. A 7,2 g tömegű lepárlási maradékot cíklohexán és etil-acetát elegyéből kristályosítva 3,0 g hozammal kapjuk az f) lépés, azaz a 3. példa cím szerinti termékét, op.: 170°C. E vegyület szerkezetét a (c) képlet ábrázolja. NMR-színkép: 7,1—7,5, m, 10H; 6,8, d, 2H; 6,4, s, 1H; 3,9, q, 2H; 1,0—2,6, m, 9H. 4. példa endo-2- (a-Keto-ß-imidazolil-etil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása 13.3 g (35 mmól) endo-2-(bróm-acetil)-7- - (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán (az Ann. 566, 27 és Synthesis 1976, 194 alatti közleményekben leírt eljárással analóg módon állítjuk elő; az így kapott nyersterméket használjuk a továbbiakban) 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 6,0 g (88 mmól) imidazol 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána vízzel elkeverjük. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel egyszer átmossuk, raeg-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
