193312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptinil-imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193312 14 szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A lepárlási maradékot Kieselgel-oszlopon kromatografálva 4,2 g hozammal, halványsárga olaj alakjában kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek szerkezetét a (d) képlet ábrázolja. NMR-színkép: 6,0—7,4, m, 1H; 6,6, d, 2H, 4,5, s, 2H; 1,0—3,0, m, 9H. 5. példa exo-, endo-2-(l-Imidazolil)-7-(difenil-meti-lén)-biciklo [2.2.1 ] heptán előállítása a) lépés: exo-, endo-2-Klór-2-ciano-7-(difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] hept-5-én előállítása 46 g (0,2 mól) 6,6-difenil-fulvén, 17,6 g (0,2 mól) a-klór-akrilnitril és 120 ml toluol keverékét 20 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vízsugárvákuumban eltávolítjuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 37,2 g hozammal, színtelen kristályok alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 135°C. NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 6,3—6,8, m, 2H; 3,8—4,0, m, IH; 3,4- —3,7, m, 1H; 2,9, q, 1H, 1,8, d, 1H. b) lépés: exo-, endo-2-Klór-2-ciano-7- (diíenil-metilén) -biciklo [2.2.1] heptán előállítása 17.5 g (55 mmól) a) lépés szerint készült terméket 1 g csontszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 1235 ml hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése és az oldószer eltávolítása után 17,6 g hozammal szilárd anyag alakjában kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, op.: 84—87°C. NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 1,3—3,2, m, 8H. c) lépés: 7- (Difenil-metilén) -biciklo [2.2.1 ] heptán-2-on előállítása 17.5 g (55 mmól) b) lépés szerint készült bicikloheptánszármazékot 170 ml dimetil-szulíoxidban oldunk, és 7,8 g (139,3 mmól) kálium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 800 ml vízzel elegyítjük, diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 13,7 g hozammal kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét, op.: 88°C. NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 3,1—3,4, m, 2H; 1,5—2,5, m, 6H. d) lépés: exo-, endo-7- (Difenil-metilén) -biciklo[2.2.1 ] heptán-2-ol előállítása 12,0 g (44 mmól) c) lépés szerint készült ketonszármazékot 50 ml etanol és 30 ml tet-13 rahidrofurán elegyében oldunk, és 1.2 g (33 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borát]-tál 5 órán át szobahőmérsékleten redukáljuk. Vízzel való elbontás után diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. így 11,8 g hozammal olajszerü alakban kapjuk a b), lépés cím szerinti termékét. NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 3,5—4,5, m, exo- és endo-2-H; 1,0— —2,8, m, 8H. e) lépés: exo-, endo-7- (Difenil-metilén)-biciklo[2.2.1 ] heptán-2- (metánszulfonát) előállítása 11,5 g (42,8 mmól) d) lépés szerint készült alkoholszármazék és 5,4 g (47,0 mmól) metánszulfonsav-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához lassú ütemben 4,8 g (48,0 mmól) trietil-amint adagolunk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 500 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, és bepároljuk. így 14.7 g hozammal olajszerű formában jutunk az e) lépés cím szerinti termékéhez. NMR-színkép: 7,0—7,4, m, 10H; 4,8—5,2, m, exo- és endo-2-H; 2,9, s, CH3; 1,0—3,1, m, 8H. f) lépés: exo-, endo-2- ( 1 -Imidazolil) -7- (difenil-metilén) -biciklo [2.2.1.] heptán előállítása 3,1 g (45,7 mmól) imidazolból és 1,4 g (45,7 mmól) 80%-os nátriumhidridből 50 ml dimetil-formamidban nátrium-imidazolid oldatot állítunk elő. Ehhez az oldathoz 14,7 g (41,5 mmól) e) lépés szerint készült szulfonsav-észter 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd 7 napon át 100°C hőmérsékleten melegítve keverjük. Vízzel való elbontás után diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A 12.7 g tömegű, olajszerü maradékot Kieselgel-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz ciklohexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. így 1,2 g olajszerű terméket eluálhatunk, ez az f) lépés, azaz az 5. példa cím szerinti terméke, amely olajszerű anyag. E termékből éteres oldatban hidrogén-kloriddal 1,0 g hozammal kapjuk a megfelelő hidrokloridot, op.: 160°C. A bázis szerkezetét az (e) képlet ábrázolja. NMR-színkép: 8,8—9,0, s, 1H; 6,5—7,5, m, 13H; 5,4—5,7, m, 1H; 1,0— —2,8, m, 8H. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket (6.-23. példák). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
