193312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptinil-imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193312 6 véredények arterioszklerotikus elváltozásaival szemben. A lipidszint-csökkentő hatóanyagokban ezért a szérumban a VLDL-koleszterinszintet és az LDL-koleszterinszintet csökkenteniük kell, a HDL koleszterinszintet azonban lehetőség szerint nem szabad befolyásolniuk, vagy inkább növelniük kell, hogy a HDL/ /LDL hányadossal kifejezett antiaterogén index növekedjék. A találmány szerinti vegyületeknek értékes terápiás sajátságaik vannak: főként az LDL és VLDL lipoproteinek koncentrációját csökkentik, a HDL-frakció koncentrációját csak olyan magas adagokban csökkentik, amelyek az LDL-koleszterinszintet több mint 50%-kal süllyesztik. így a terápiásán hasznos területen elérhetjük az LDL-frakció jelentős csökkenését a HDL-frakció befolyásolása nélkül. E vegyületek tehát lényeges haladást jelentenek az összehasonlítás céljára alkalmazott clofibrattal szemben, amely az LDL-en kívül a HDL-írakciót is mindig jelentős mértékben csökkenti, amint ez az alábbi adatokból látható. A találmány szerinti vegyületek tehát arterioszklerotikus elváltozások megelőzésére és visszafejlesztésére is alkalmazhatók, mivel egy kauzális veszélytényezőt kiküszöbölnek. E veszélytényezők közé számítanak az elsődleges (primer) hiperlipidémiákon kívül egyes másodlagos (szekunder) hiperlipidémiás elváltozások is, amelyek például diabetes során alakulnak ki. A találmány szerinti vegyületek hatásos adagja a máj viszonylagos tömegét egyáltalában nem, vagy csak csekély mértékben növeli, míg a lipidszintcsökkentés céljára standardként alkalmazott clofibrat a máj relatív tömegét erősen megnöveli. A találmány szerinti vegyületek szérum-lipoproteinekre kifejtett hatását olyan hím Wistar-patkányokon vizsgáltuk, amelyeket 7 napon át nyelőcsőszondán keresztül bevitt polietilénglikol 400-ban szuszpendált találmány szerinti vegyületekkel kezeltük. A kontrollcsoportot csak az oldószerként alkalmazott polietilénglikol 400-al kezeltük. A legtöbb 5 kísérletben Clofibrat referenciaanyaggal ke zeit kontrollcsoportot is beállítottunk. Csoportonként általában 10 állatot alkalmaztunk, ezek vérét a kezelés végén enyhe éte- 5 rés altatás után a plexus orbitalis-ból vettük le. Az így kapott patkányszérumból a szérum-lipoproteineket preparatív ultracentrifuga segítségével a következő sűrűségi csoportokra választottuk szét: 10 VLDL:< 1,006; LDL: 1,006—1,04; és HDL: 1,04—1,21. Mivel — az emberrel ellentétben — a patkány szérum-lipoproteinjeinek körülbelül 4/5 15 része HDL-koleszterin és csak 1/5 része LDL- koleszterin, és a VLDL mennyisége igen csekély (az emberben fordított az arány: körülbelül 4/5 rész LDL és VLDL és csak 1/5 rész HDL), azért a lipidszint-csökkentő hatásnak 20 a patkányon való megítélése a patkányszérumnak lipoprotein csoportokra való frakcionálását teszi szükségessé: a patkány összes szérum-koleszterintartalmának a csökkenése ugyanis csak a patkányon túlsúlyban lévő anti- 25 aterogén HDL-csoport nemkívánt csökkenéséi jelenti. Az LDL-csoport kívánt csökkenésének — ha egyidejűleg a HDL kívánt módon növekszik — nincsen (lényeges) hatása a patkányszérum összes koleszterin-tartalmára. 30 Az ultracentrifuga segítségével elválasztott lipoprotein-frakciók koleszterintartalmát enzimatikus úton, a CHOD-PAP-módszer szerint, a Boehringer-Mannheim tesztkombináció alkalmazásával meghatároztuk, és az értéke- 35 két pg/szérum-ml értékekre számítottuk át. Az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze a lipoprotein-koleszterin százalékos változását a kezelt csoportban, szembeállítva egy azonos körülmények között tartott kontrollcsoporttal. 40 Az I. táblázatból kitűnik, hogy a clofibrat mind a HDL, mind az LDL-frakciót erélyesen csökkenti, míg a találmány szerinti vegyületek nagy szelektivitással csökkentik az aterogén lipoprotein-frakciókat (a VLDL- és LDL-frak- 45 ciókat), és a védő hatású HDL-frakciót lényegében nem befolyásolják. I^_táblázat Patkányszérum lipoproteinjeinek százalékos változása a találmány szerinti vegyületek 7 napos orális adagolása után A példa Adagolás A koleszterin százalékos változása a kontrollcsosorszáma mg/kg/nap portokhoz viszonyítva Szérumban A szérum-lipoprotein-frakciókban A máj relatív tömegének VLDL LDL HDL HDL/LDL 07 y ■ 7o-os va zása 30-55 . -88 -54 3,74 +20 12,5-47-82-39 3,34 + 10 5-26-43-17 1 ,46 + 3 3 + 2-26 + 2 1 ,38 + 4 17
