193312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptinil-imidazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193312 A találmány tárgya eljárás N-bicikloheptil- és N-bicikloheptenil-imidazol-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek különösen a magas vér-lipidszint csökkentésére, tehát hiperlipidémiás állapotok kezelésére alkalmazhatók. Már előzőleg közölték, hogy a nitrogénatomon egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált imidazolok vér-lipidszint-csökkentő hatást mutatnak [J. Med. Chem. 18, 833 (1975) ]. Terápiás szempontból kielégítő eredmények elérése céljából azonban az e közleményben ismertetett vegyületeket túlságosan magas dózisokban kell adagolni. A 2 944 663 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban olyan (imidazolil-metil)-csoporttal szubsztituált biciklusos vegyületeket ismertetnek, amelyeknek tromboembólia elleni hatásuk van. Amennyiben az ott említett biciklusok bicikloheptán-származékok, akkor azok 7-es helyzetükben nem szubsztituáltak. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 7-es helyzetben szubsztituált N-bicikloheptil- és N-bicikloheptenil-imidazol-származékok vér-1 ipidszint-csökkentő (hipolipidémiás) hatása sokkal erősebb, mint az eddig közölt imidazol-származékoké. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü új N-bicikloheptil- és N-bicikloheptenil-imidazol-származékok, valamint azok fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) általános képletben R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport, 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy R1 és R2 együttesen egy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált -(CH2)m-képletü hidat is képezhet, amelyben m jelentése 3 és 7 közötti egész szám; A egyszerű vegyi kötés vagy kettős kötést jelent, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és B jelentése egyszerű vegyi kötés, vagy ha n értéke 0 vagy 1, akkor -CO- csoportot is jelenthet, vagy ha n értéke 1, akkor -CHOH csoportot jelent. E leírásban az alkilcsoport mind egyenes, mind elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletben (és a következő képletekben) a hajlított vonal azt jelenti, hogy az adott szubsztituens a bicikluson mind endo-, mind exo-állásban lehet. Előnyösen azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük fenilcsoport vagy halogénatommal, különösen fluor- vagy klóratommal monoszubsztituált fenilcsoport. „A” jelentése előnyösen egyszerű vegyi kötés, 1 n értéke főként 0 vagy 1, és B előnyös jelentése egyszerű vegyi kötés vagy -CO- csoport. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R\ R2, A és n jelentése a fenti és B egyszerű vegyi kötést jelent, egy (III) általános képletü vegyületet — a (III) általános képletben A, R\ R2 és n jelentése a fenti és Y kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot vagy alkilfenil-szulfonil-oxicsoportot jelent — egy (IV) általános képletü imidazol-sóval — a (IV) általános képletben Z jelentése alkálifém — vagy imidazollal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, A helyén kettős kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületben a kettős kötést hidrogénezzük, vagy b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben A, R1 és R*a fenti, míg B jelentése -CO- csoport és n értéke 0 vagy 1. egy (V) általános képletü halogénvegyületet — az (V) általános képletben A, R1 és R2 a fenti, n értéke 0 vagy 1 és „halogén" klór- vagy brómatomot jelent — imidazollal vagy egy (IV) általános képletü imidazol-sóval reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott olyan (1) általános képletü vegyület, amelyben B= -CO- és n=l, a -CO- csoportot -CHOH csoporttá redukáljuk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletü vegyületet valamilyen savval fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A (III) általános képletü kiindulási anyagokat a (II) általános képletü alkoholokból állíthatjuk elő, például úgy, hogy az utóbbit valamilyen szervetlen halogén-vegyület, így foszforil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, tionil-klorid vagy trifenilfoszfin/széntetraklorid segítségével X helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületté alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletü alkoholokat valamilyen szulfonsavhalogeniddel szulfonsav-észterré alakítjuk. Szulfonsavhalogenidként például metánszulfonsavkloridot, toluolszulfonsavkloridot, 4-klór-fenil-szulfonsav-kloridot alkalmazhatunk. A (III) általános képletü halogénvegyületeket vagy szulfonsav-észtereket imidazollal célszerűen savmegkötőszer — így valamilyen alifás vagy aromás amin — jelenlétében reagáltatjuk, vagy e reakcióhoz az imidazol nátriumsóját alkalmazzuk poláris oldószerben. Poláris oldószerként például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán vagy alkohol használható. A reakciót 0°C és 100°C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A (II) általános képletü alkoholok vagy ismertek az irodalomban, vagy leírt módszerekhez hasonló eljárások segítségével állíthatók elő. Olyan (II) általános képletü alkoholok előállítása során, amelyekben n értéke 1, célszerűen az alábbiak szerint járunk el. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
