193305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolszármazékok előállítására

1

193305

2

A jelen találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új indolszármazékok, savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen hosszantartó szívritmust csökkentő hatásuk és a szív oxigénszükségletét csökkentő hatásuk van.

Az (I) általános képletben A jelentése etilén-, vinilén-, -NH-CO- vagy -CH2-CO-csoport, amelyek a nitrogénatomnál, illetve a metiléncsoportnál kapcsolódnak a benzolgyűrűhöz; és B jelentése metilén-, karbonil- vagy tiokarbonil-csoport;

vagy A jelentése oxalil- vagy -ÇH-CO- cso-OH

port, amely a hidroxi-metiléncsoportnál kapcsolódik a benzolgyűrűhöz; és B jelentése metiléncsoport;

E jelentése 2-4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport;

G jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport;

R, jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

R2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, fluor -, klór - vagy brómatom, alkil-, hidroxil-, alkoxivagy fenil-alkoxi-csoport, amelyekben az alkilrész 1-3 szénatomot tartalmaz, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

A csoportok meghatározásánál az előbbiekben megadott jelentésekre példaként a következők említhetők:

R, hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport,

R2 hidrogénatom, klóratom vagy brómatom, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport; R3 hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport;

R4 hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxil-, metoxi, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, benziloxi-, 1-fenil-etoxi, 2-fenil-etoxi-, 1-fenil-propoxi- vagy 3-fenil-propoxi-csoport;

R5 hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport;

E esetében etilén-, propilén-, butiléncsoport; és G esetében metilén-, etilén-, propilén-, butilén-, pentiléncsoport;

az R, csoport előnyösen a fenil-mag 7-hely- 2

zétében és az R2 csoport előnyösen a fenil-mag 8-helyzetében található.

Előnyös vegyületek az (la) általános képletű olyan vegyületek — amelyek képletében A és B jelentése az előzőekben megadottakkal azonos;

E jelentése propiléncsoport;

G jelentése etilén- vagy propilén-csoport;

R, jelentése klóratom vagy brómatom,vagy metoxicsoport;

R2 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom vagy metoxicsoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R4 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, metil-, hidroxi-, metoxi- vagy benziloxi-csoport; és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport —

és ezek savaddíciós sói, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik.

Különösen előnyös vegyületek azok az (la) általános képletű vegyületek — amelyek képletében

A jelentése etilén- vagy vinilén-csoport, és B jelentése karbonilcsoport, vagy A jelentése oxalil- vagy -NH-CO-csoport, és B jelentése metiléncsoport;

E jelentése propiléncsoport;

G jelentése etiléncsoport;

R, és R2 jelentése egy-egy metoxicsoport;

R3 és R4 jelentése egy-egy hidrogénatom; és R5 jelentése metilcsoport — és savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik.

A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:

a) Egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel — amely képletekben

RlRjj.Rj.R^A.B.E és G jelentése az előbb megadottakkal azonos;

U és V közül egyikük jelentése R^-NH-csoport, amelyben R5 jelentése az előbbiekben Rs jelentésénél megadott valamelyik csoport;

és U és V közül a másikuk jelentése valamilyen nukleofil kilépő-csoport, például valamilyen halogénatom vagy valamilyen szulfoniloxi-csoport, így klóratom, brómatom vagy jódatom, metánszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi- vagy etoxi-szulfoniloxi-csoport —.

A reakciót célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, így acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil - -formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán elegyben, dioxánban vagy az alkalmazott (II) és/vagy (III) általános képletű vegyületek feleslegében és adott eset5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65