193304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193304 tesen -NH csoportot jelentenek [a továbbiakban (Illa) képlett! vegyületek]—állítjuk elő. A (II) és különösen a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, az új vegyületeket az ismertekhez hasonlóan állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket (A= = -CH2-S-CH2-CH2) (V) általános képletű vegyületek és tiolok -HS-CH2-CH2-X'-, így például HS-CH2CH2OH felhasználásával állítjuk elő. Az Ind-A-OH általános képletű primer alkoholokat a megfelelő karbonsavakból vagy azok észtereiből nyerjük, amelyeket tionil-kloriddal, brómhidrogénnel, foszfor-tribromiddal vagy más hasonló halogén-vegyülettel kezelve a megfelelő, Ind-A-Hal általános képletű halogeniddé alakítunk. A szulfonil-oxi-vegyületeket az Ind-A OH általános képletű alkoholok szulíonil-kloriddal való reagáltatásával állíthatók elő. Az Ind-A-J általános képletű jódvegyületeket a megfelelő p-toluolszulfonsav-észter és kálium-jodid reagáltatásával nyerjük, míg az Ind-A-NH2 aminokat a halogenidek ftálimid-kálíummal való reagáltatásával, vagy a megfelelő nitril redukálásával állítjuk elő. A (Illa) általános képletű piridin-származékok nagyrészt ismertek (például 22 60 816 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat), és a 3,4-dehidro-piperidinszármazékok úgy állíthatók elő, hogy 3- vagy 4-piperidont M-Ar általános képletű fémorganikus végyülettel - a képletben M jelentése Li-atom vagy MgHal - reagáltatunk, majd a megfelelő 3-Ar-3-hidroxi-, vagy 4-Ar-4-hidroxi-piperidin-'vegyületté hídrolizáljuk, majd ezután 3- vagy 4-Ar-3,4-dehidro-piperidinné dehidratáljuk. A (III) általános képletű vegyületeket — a képletben X2 és X3 mindegyike X — előállíthatjuk, ha alkil-OOC-CH2-CYZ-CYZ-COO -alkil általános képletű diésztereket HO-CH2-CH2- CYZ-CYZ-CH2-OH általános képletű diolokká redukálunk, majd kívánt esetben tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal reagáltatjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek átalakítását az irodalomból az aminok alkilezésére ismert eljárások szerint végezzük. A reakciót elvégezhetjük zárt csőben vagy autoklávban a komponensek közvetlen összeolvasztásával, de kivitelezhetjük inert oldószer jelenlétében is. Oldószerként használhatunk, például szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy xilolt; ketonokat, így például acetont vagy butanont; alkoholokat, így például metanolt, etanolt, butanolt vagy izopropanolt; étereket, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, így például N-metil-pirrolidont, nitrileket, így például acetonitrilt; vagy adott esetben ezek egymással vagy vízzel alkotott elegyét. A reakciónál savmegkötőszer alkalmazása előnyös, amely lehet például alkáli- vagy földalkáli-hidroxid, karbonát- vagy hidrogén-karbonát, vagy valamely alkáli- vagy földalkáli fémnek gyenge savval alkotott sója, így például nátrium-, kálium- vagy kalcium-só, de alkalmazható szer3 vés bázis is, így például trimetil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin, vagy az Ind-A-NH2 aminvegyület vagy a (III) általános képletű piperidinszármazék feleslege is. A reakcióhőmérséklet 0 és 150°C, általában 20 és 130°C közötti érték, és a reakcióidő az alkalmazott körülményektől függően néhány perc és 14 nap közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, ha olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek A jelentésében valamely metiléncsoport helyén karboxilcsoport van, azt metiléncsoporttá redukáljuk, vagy egy a tetra-, illetve hexahidropiridil-csoport helyén piridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben azt tetra-, ill. hexahidropiridil-csoporttá hidrogénezzük. A redukcióhoz előnyös kiindulási anyagként a (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, a redukcióhoz pedig előnyösen naszcensz hidrogént vagy komplex fém-hidrideket vagy a Wolff-Kishner eljárást alkalmazzuk. A redukcióhoz alkalmazott kiindulási anyag (IV) általános képletében Ind jelentése hidroxil-metil- vagy COW-csoporttal szubsztituált indol-3-il-csoport, amely még egyszeresen alkoxi-, hidroxil-csoporttal, fluor-, klór- vagy bróm-atommal szubsztituálva lehet, L jelentése A vagy A-nak megfelelő lánc, amelyben egy vagy több -CH2 csoport -CO- csoporttal helyettesítve lehet, Q jelentése (c) vagy (b) képletű csoport, amelyben az egyik Z’ jelentése Ar, a másik Z’ -jelentése erős sav anionja, és Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen alkoxi-,vagy hidroxil-csoporttal gzubsztituált fenilcsoport, és egyidejűleg L nem lehet azonos A- és Q (c) képletű csoporttal. _ A (IV) általános képletű vegyületeket előálíthatjuk, ha például 4-Ar-l,2,3,6-tetrahidropiridint vagy 4-Ar-piridint (VIII) általános képletű vegyülettel —a képletben Ind, L és X1 jelentése a fenti — reagáltatunk. Amennyiben a redukciónál naszcensz hidrogént alkalmazunk, ezt például különböző fémek gyenge savval vagy bázissal való kezelésével nyerjük, például,ha cinket alkálilúggal vagy savat ecetsavval kezelünk, de alkalmazhatunk például nátriumot vagy más alkáli-fémet is alkoholos, így például etanolos, izopropanolos, butanoios, amil- vagy izoamil-alkoholos vagy fenolos közegben. Alkalmazható továbbá alumínium-nikkel-ötvözet is alkálikus-vizes közegben, adott esetben etanol jelenlétében. Nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos oldatban szintén naszcensz hidrogént fejleszt. Az átalakítást heterogén fázisban is végrehajthatjuk, célszerűen egy vizes és-egy benzolos- vagy toluolos fázisban. Redukálószerként alkalmazhatunk továbbá fém-hidrideket, így például lítium-alumíni4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
