193304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193304 6 um-hidridet, bór-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy NaAl-(OCH2CH2OCH3)2-H2' et, vagy diboránt is, adott esetben katalizátor, így például bór-trifluorid, alumínium-klorid vagy lítium-bromid jelenlétében. Oldószerként előnyösen például a következő oldószereket használhatjuk: éterek, így például dietil-éter, di-n-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, diglim vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, így például benzol. Nátrium-bór-hidriddel végzett redukciónál elsősorban alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, továbbá vizes alkoholokat alkalmazunk oldószerként. A redukciót általában — 80 és +150°C, különösen 0 és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben Q (b) képletű csoportot és An“ előnyösen klór-, bróm- vagy CH3S03-csoportot jelent, (I) általános képletű vegyületté való redukálását előnyösen végezhetjük nátrium-bór-hidriddel víz és metanol vagy etanol, vagy ezek keverékének, és kívánt esetben katalizátorként bázis, pédául NaOH jelenlétében, 0 és 80°C közötti hőmérsékleten. Az egy vagy több karbonilcsoport redukálását elvégezhetjük a Wolff-Kishner-féle eljárással is, amikoris a kiindulási anyagot vízmentes hidrazinnal abszolút etanolos közegben nyomás aíatt, 150-250°C közötti hőmérsékleten kezeljük. Katalizátorként nátrium-alkoholátot használhatunk. A redukciót a Huang-Minlon eljárás szerint módosíthatjuk, amikoris reakciót hidrazin-hidráttal, magas forráspontd, vízzel elegyedő oldószer, így például dietilén-glikol vagy trietilén-glikol,valamint alkália, például nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük, és a reakciókeveréket kb 3-4 órán át forraljuk, majd a vizet ledesztilláljuk és a kapott hidrazont max. 200°C-on megbontjuk. A Wolfí-Kishner redukciót szobahőmérsékleten dimetilszulfidban, hidrazinnal is végezhetjük. Olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek - COW csoportja helyén cianocsoport van, karboxil- vagy karbamoilcsoporttá hidrolizáljuk, vagy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek indolcsoportján szolvalizissel lehasítható nítrogén-védőcsoport van, azt szolvolitikusan lehasítjuk. A szolvolizishez alkalmas kiindulási vegyületek például a 4-, 5-, 6- vagy 7-cíano-indol-származékok, amelyeket a megfelelő karbamoil-származékokká, vagy az (I) általános képletű 4-, 5-, 6- vagy 7-karboxi-indol-származékká, vagy 1 -acil-indol-származékok (ezek megfelelnek az (I) általános képletnek, de az indolgyűrű 1-es helyzetében acil-csoportot, előnyösen alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoportot, előnyösen metán-, benzolvagy p-toluolszulfonil-csoportot tartalmaznak), amelyeket a megfelelő, az 1-es helyzetben szubsztituálatlan indolszármazékká hidrolizálunk, például savas, vagy még inkább neutrális vagy alkalikus közegben, 0 és 200°C közötti hőmérsékleten. 5 Bázikus katalizátorként előnyösen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot,vagy ammóniákot alkalmazunk. Oldószerként legelőnyösebb a víz, de rövidszénláncú alkoholok, így például metanol vagy etanol, éterek, így például tetrahidrofurán vagy dioxán, szulfonok, így például tetrameíilénszulfon vagy ezek keveréke, különösen vizes keveréke is alkalmazható. A hidrolízist egyedül vizes kezeléssel is elvégezhetjük, különösen a forrásponton. Az (I) általános képletű vegyületeket (A= -CH2-S-CH2CH2- csoport) az (V) általános képletű Mannich-bázisok és (VI) általános képletű tiolok vagy azok sóinak reagáltatásával is előállíthatjuk. Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási vegyü letek részben ismertek vagy az ismert vegyületek analógiájára könnyen előállíthatok. Az (V) általános képletű Mannich-bázisokat például az Ind-H képletű indolokból nyerhetjük formaldehiddel és HN(R)2 általános képletű aminnal, a (VI) általános képletű tiolokat pedig a (Illa) általános képletű bázisok és HS-CH2-CH2-X' tiolszármazékok (a képletben az SH-csoportok védettek) reagáltatásá- Val állítjuk elő. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatását inert oldószerben végezzük -20 és 250°C, előnyösen 60 és 150°C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például a következőket használhatjuk: szénhidrogének, így például benzol, toluol, xilol vagy mezitilén; tercier bázisok, így például trietil-amin, piridin vagy pikolin; alkoholok, mint például metanol, etanol vagy butanol; glikolok és glikol-éterek, mint például etilén-glikol, dietilén-glikol, 2- -metoxi-etanol; ketonok, mint például aceton; éterek, mint például tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, mint például dimetil-formamid; szulfoxidok, mint például dimetilszulfoxid, vagy ezek keveréke. A (VI) általános képletű tiolokat először a megfelelő merkaptiddá alakítjuk, célszerűen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal nátrium- vagy kálium-etiláttal való reagáltatással, a megfelelő nátrium- vagy kálium-merkaptiddá. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületből —amelynek képletében az egyik E jelentése -OH csoport, a másik E jelentése hidrogénatom — kettőskötés képzése mellett vizet hasítunk. A (VII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a (II) általános képletű vegyületek (X‘=X) és (IX) általános képletű vegyületek—a képletben E és Z jelentése a fenti — reagáltatásával. Vízlehasító szerként előnyösen ecetsavat, sósavat vagy ezek elegyét használhatjuk, és a reakciót előnyösen oldószerben, például vízben vagy etanolban végezzük. Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet ismert eljárások szerint egy másik (I) általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
