193304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 193304 20 24. példa A3, példában leírtakhoz hasonlóan eljárva a megfelelő oxo-karbonsavakból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő: ^ 3- [2- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -etil] -indol-6-karbonsav, Op.: 240°C 3- [3- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -propil] - -indol-4-karbonsav, Op.-. 268-271°C 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -butil] - iq -5-hidroxi-indol-6-karbonsav 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil] • -6-hidroxi-indol-5-karbonsav 3- [4- (4-fenil -1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil]-5-hidroxi-indol-6-karbonsav, op: 231- 1K 232°C, 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil) -2-tia-butil] -6-hidroxi-indol-5-karbonsav. 25. példa 20 3,9 g 3- [4- (3-/m-metoxi-íenil/-piperidino)-butil] -5-hidroxi-metil-indolt 400 ml toluolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 1,5 g diizobutil-alumínium-hidridet 15 ml toluolban oldva és hűtés közben keverjük, majd hagyjuk 25 szobahőmérsékletre felmelegedni, és 3 órán át forraljuk. Ezután lehűtjük, a szokásod módon feldolgozzuk, a termék 3- [4- (3-/m-hidroxi-fenil/-piperidino) - butil] -5-hidroxi-metil-indol, op: 94-95°C, kitermelés: 44%. 3Q A következő példákban a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítási eljárását mutatjuk he. 35 A példa Tabletta készítmény 1 kg 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-indol-5-karboxamidot, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot a szokásos eljá- 40 rás szerint összekeverünk és tablettákat sajtolunk. A tabletták hatóanyagtartalma 10 mg. (1) általános képletü vegyületek, ben Y jelentése vegyértékkötés, 4 fenil, 3-Z = hidrogén és Ind helyettesítői A B példa Drazsékészítmény Az A) példánál leírtak szerinti tablettákat készítjük el, majd a szokásos eljárás szerint szacharózóból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezőanyagból álló bevonattal látjuk el. C példa Kapszulakészítmény 2 kg 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-indol-5-karbonsavat, a szokásos eljárás szerint keményzselatin kapszulákban töltünk. A kapszulák hatóanyagtartalma 20 mg. D példa Ampullakészítmény 1 kg 3- [4- (4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil] -5-metoxi-indol-6-karbonsav-hidrokloridot 60 liter kétszer desztillált vízben oldunk, steril körülmények között szűrjük, ampullákba töltjük, liofilizáljuk és lezárjuk. Az ampullák 10 mg hatóanyagot tartalmaznak. A fentiekhez hasonlóan olyan készítményeket is előállíthatunk, amelyek egy vagy több (I) általános képletü hatóanyagot, vagy sóját tártalmazzák. Farmakológiai vizsgálat A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek ligandum kötési képességét triciált spiperonnal patkányok csíkolt (striatal) membrán-preparátumán vizsgáltuk (Creese és mtársai: European J. Pharmacol, 46, /1977/, 377-381) minden esetben 10'7 mg/kg dózis mellett. A következő táblázatban megadott értékek a ligandum-kötés képességet fejezik ki %-ban a 100%-os értéknek megfelelő kontrolihoz képest, amelyek~Z = Hatásosság % 2-CH0-(ch,)4-27 2-C00CaH5 II 34 4-CH2 OH II 10 7-CONH2. II 17 6-CH2OH II 11 5-CQOH 26 5-CONH^ TI 7 6-COOH II 38 6-COOCjHj-CH2-S-CH2-CH -15 6-CH20H 7 5-COOOCH3 II 9 5-CH2CH TI 9 6-CONH2-(CH2)4-8 5-CH3O-6-COOC, Hy-ch2-s-ch2ch2-11 7-CI-4-COOCH3-(ch2)4-16 2-CH20H-5-CH30 II 37 11
