193304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193304 1 A találmány új indolszármazékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében Ind jelentése hidroxi-metil- vagy COW-csoporttal szubsztituált indol-3-il csoport, amely egyszeresen alkoxi-, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituálva lehet, W jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, amino- vagy N-(dialkií)-csoport, A jelentése -(CH2)„- vagy -CH2-S-CH2- -CH2- csoport, n jelentése 2, 3, 4 vagy 5 mindkét Y jelentése hidrogénatom vagy együttesen C-C kötés, egyik Z jelentése Ar csoport, másik Z jelentése hidrogénatom, és Ar jelentése szubsztituálatlan vagy aíkoxicsoporttal, vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, vagy 2-, vagy 3-tienilcsoport, továbbá az alkilcsoportok minden esetben 1-4 szénatomosak és n értéke csak akkor lehet 2 vagy 3, ha egyidejűleg a hidroxil-metil- vagy COW-csoportok az indol-3-il-csoport 4-, 5-, 6- vagy 7-es helyzetében vannak. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (1) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sóinak előállítási eljárása is. Az (1) általános képletű vegyületekhez hasonló vegyületeket a 3 639 414 számú Egyesült Allamok-beli, valamint a 36833/83 számú osztrák szabadalmi leírásokban ismertetnek. A találmány célkitűzése gyógyszerkészítmények hatóanyagául alkalmas új vegyületek előállítása. Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek,valamint azok fiziológiásán elfogadható sói értékes farmakológiai hatásúak. Különösen kiemelkedő a központi idegrendszerre kifejtett hatásuk, mindenekelőtt a dopaminstimulált presynaptikus (neuroleptikus) vagy a postsynaptikus (anti-parkinson) hatásuk. Részletesebben, az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek indukálják a hemiparkinson-kóros patkányok kontralaterális forgási tulajdonságait (az alkalmazott vizsgálati módszer leírása: Ungerstedt és munkatársai, Brain Res. 24, /1970/, 485-493) és gátolják a triciált dopaminagonisták és -antagonisták striáris receptorokon való kötődését [az alkalmazott vizsgálati módszer leírása: Schwarz és mtársai, J. Neurochemistry 34, (1980), 772-779, és Creese és mtársai, European J. Pharmacol. 46, ( 1977), 377-381 ], továbbá gátolják a narkotizált patkányok nyelv- és állkapocs reflexeit [vizsgálati módszer leírása: Barnett és mtársai, European J. Pharmacol 21, (1973), 178-182 és Ilhan és mtársai, European J. Pharmacol., 33, (1975) 61-64] és vérnyomáscsökkentő és analgetikus hatásuk kö-2 2 vetkeztében alkalmasak a katéterezett, gyenge spontán hipertóniás patkányok [SHR(NIH-MO)CHB-EMD törzsek, vizsgálati módszer: Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 104, (1960), 644-648] közvetlenül mért vérnyomásának csökkentésére gyomron keresztüli adagolás esetén. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, valamint egyéb hatóanyagok előállításánál kiindulási anyagként való felhasználásra. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, így lehetnek racemátok, több aszimmetrikus szénatom esetében a racemátok keverékei is. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű új vegyületek előállítását az irodalomból ismert módszerek szerint végezhetjük (például a Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme kiadó, Stuttgart vagy a John Wiley and Sons, Inc., New York, könyvekben leírt valamely módszer szerint) olyan reakciókörülmények között, amelyek az ismertetett eljárásokhoz szükségesek, de eljárhatunk más, ismert és a fenti irodalmi helyeken nem ismertetett eljárások szerint is. A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is alkalmazhatjuk, amikoris izolálás nélkül közvetlenül az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha egy (II) általános képletű vegyületet— a képletben X' jelentése X vagy -NH2 csoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes csoporttá alakított hidroxilcsoport — egy (III) általános képletű vegyülettel—a képletben X2 és X3 lehet azonos vagy különböző,és ha X'=NH2, akkor jelentésük mindig X, egyébként együttesen -NH- csoport és Y és Z jelentése a fenti —reagáltatunk. A (II) általános képletű indolszármazékokban X jelentése előnyösen X és ennek megfelelően a (III) általános képletben X2 és X3 együttesen előnyösen NH-csoportot jelent. X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, de jelenthet jódatomos vagy hidroxil-,vagy reakcióképes csoporttá alakított hidroxilcsoportot, amely előnyösen 1-6 szénatomos alkilszulfonil-oxi-, vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoport, így például metánszulfonil-oxiilletve benzolszulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi-, vagy 1- , vagy 2-naftilszulfonil-oxi-csoport. Ennek megfelelően az (I) általános képletű indolszármazékok előállítását különösen az Ind-A-Cl vagy Ind-A-Br általános képletű vegyületek és (III) általános képletű' piperidin-, illetve tetrahidropiridinszármazékok reagáltatásával — amelyekben X3 és X2 együt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
