193303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamidszármazékok előállítására
193303 ból): 149-150°. A vegyületet transz-l-{[4- [(2- -amino-etil) -amino] -ciklohexil] -amino)-3- (2- -allil-oxi-fenoxi) -2-propanolból kiindulva N,N'-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.24 cisz-1 -{4- [ [3- (2- Allil-fenoxi) -2-hidroxi - -propil] -amino] -ciklohexil}-2-imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja (izopropanol-aceton elegyből) : 158-159°. A vegyületet cisz-1 -( [4- [(2-amino-etil) -amino] -ciklohexil] - -amino)-3- (2-allil-fenoxi) -2-propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.25 cisz-1 -{4- f [3- (2-Ciklopropil-metoxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -amino] -ciklohéxil}-3-metil-2-imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja: 145-147°. A vegyületet cisz-1 -{[4- [(2-, -metil-amino-etil) -amino] -ciklohexil] -amino}-3- (2-ciklopropil-metoxi-fenoxi) -2-propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.26 cisz-1 -{4- [N- [3- (2-Allil-oxi-fenoxi) -2- -hidroxi-propil] -N-metíl-amino] -ciklohexil}-2- -imidazolidinon, a hidroklorid olvadáspontja (etil-acetát) : 80° (bomlás közben). A vegyületet cisz-l-{N- [4- [(2-amino-etil)-amino]-ciklohexil] -N-metil-amirio}-3- (2-allil-oxi-fenoxi) - -2-propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimid" azollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.27 cisz-1 -{4- [ [3-(4-Klór-l,2,5-tia-diazol-3-il-oxi) -2-hidroxí-propil] -amino] -ciklohexil}-2- -imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja (izopropanolból) : 163°. A vegyületet cisz-1 -j [4- [ (2-amino-etil) -amino] -ciklohexil] -amino}-3- (4-klór-1,2,5-tia-diazol-3-il-oxi) -2-propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 3. Példa 1 - [ (4-amino-ciklohexil) - amino] -3- (2-allil-oxi-fenoxi)-2-propanolt atil - izocianáttal reágáltatunk és ilyen módon 1 -{4- [ [3- (2-allil - -oxi-fenoxi) - 2-hidroxi-propil] -amino] - ciklohexil}-3-etil-karbamidot kapunk. A vegyület hemifumarátja kevés aceton-metanol (9:1) eleggyel végzett mosás után 159-160°-on olvad. 4. Példa Hatóanyagként az 1. Példa szerinti vegyületből 10 mg-ot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint készítünk: 15 Összetétel 10.000 tablettához: cisz-1 -{4- [ [3-(2-AUil-oxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -amino] - 5 -ciklohexil]-2-16-imidazolidinon-hemífumarát 100 g Laktóz 1157 g Kukoricakeményítő 75 g Polietilénglikol 6000 75 g Talkumpor 75 g Magnézium-sztearát 18 g Tisztított víz q.s. Eljárás 15 Minden poralakú komponenst átszitálunk egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot egy alkalmas keverőberendezésben összekeverjük a laktózzal, a talkummal, a magnézium-sztearáttal és a keményítő felé- 2Ci vei. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 150 ml vízzel készített és forrásban tartott oldatához. A kapott pasztát hozzáadjuk a poralakú komponensek keverékéhez és ezt — adott esetben további víz hozzáadásával — granuláljuk. A granulátumot ezután 16 órán át 35° hőmérsékleten szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk, végül 6,4 mm átmérőjű tab- 30 lettákat sajtolunk belőle. A tabletták osztórovátkákkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek hatása a szisztolés vérnyomásra (BP, Hgmm), spon- 35 tán hipertenzív patkányokon vizsgálva Az előzőekben ismertetett módszer szerint ébren levő patkányokat egyenként ketrecbe . helyeztünk. Először meghatároztuk a vérnyomás kontroli-értékét, majd az egyes vizsgált 40 vegyületeket naponta egyszer, két egymást követő napon, orálisan beadtuk. Az eredmények a vérnyomás csökkenést^ s'ét mutatják a második napon, 2 órával a hatóanyag beadása után. A fentiekben leírt vizsgálat a kiválasztott vegyületek esetében a következőket ered- 50 ményezte: Az alábbi példa Dózis szerinti vegyület mg/kg 1 50 2,5 50 2.11 50 2,10 50 2.7 50 2.12 50 2.8 50 2,15 50 2,2 30 Vérnyomás-csökkenés p.o. Hgmm-ben-79,3-39,3-33,0-11,0-30,0-68,0-52,3-17,6-75,5 9
