193303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamidszármazékok előállítására
193303 tett oldatban 8,5 g N,N’-karbonil-diimidazollal kezelünk. A reakcióelegyet 4 órán át viszszafolyatás közben keverjük, ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt lehajtjuk és a maradékot etil-acetátban felveszszük. Az oldatot vízzel többször mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 100 ml izopropanollai felvesszük, majd visszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz keverés közben 2,9 g fumársavat adagolunk és az elegyet a fumársav teljes feloldódásáig tovább keverjük. A reakcióelegyet hütjük és állni hagyjuk, ennek hatására a cisz-1 -{4- [ [3-(2-allil-oxi-fenoxi) - 2- -hidroxi-propil] -amino] -ciklohexil}-2-imidazolidon hemifumarátja kikristályosodik. Etanolból végzett átkristályosítás után tiszta cisz-izomert kapunk, melynek olvadáspontja: 156-157°. A fenti sóból 1575 g-ot feloldunk 7875 ml vízben és az oldathoz 790 ml vízben oldott 4,356 mól kálium-karbonátot adunk. Így olajos anyag formájában cisz-1 -{4- [ [3-(2 - allil-oxi-fenoxi) -2-hidroxi-propíl] -amino] ciklohexil}-2-imidazolidinont kapunk. Ezt az előbbiekben leírt módon sóvá, mint például még tisztább hemifumaráttá lehet átalakítani. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 36,2 g N-(4-nitro-fenil) - etilén - diamint [lásd: F. Linsker és R.L. Evans, J. Org. Chem. 10, 283 (1945)] lassú ütemben, szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 100 ml 1,2-dimetoxi-etánban levő 30 g ecetsavanhidridhez, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot vízzel és metilén-dikloriddal felvesszük, majd a pH-t 5 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9-10 értékre beállítjuk. A metilén - dikloridos fázist 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon nyers N-(2-acetil-amino-etil) -N- (4-nitro-fenil) -acetamidot kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Az N- (2-acetil-amino-etil) -N-(4-nitro-fenil)-acetamid és 500 ml víz elegyéhez 25 g 5%-os ródium/szén katalizátort (víztartalom: 50%) adunk. A reakcióelegyet 40-50° közötti hőmérsékleten és 300.103 Pa nyomás alatt addig hidrogénezzük, amíg az elegy kb. 0,9 mól hidrogént felvesz. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűr letet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ilyen módon egy viszkózus maradékot kapunk, főleg cisz- és kis mennyiségű transz-N-(2-acetil-amino-etil) -N-(4-amino-ciklohexil)-acetamid elegyéből áll. 24 g N-(2-acetil-amino-etil)-N-(4-amino-ciklohexil)-acetamidot (túlnyomórészt cisz-izomer) és 21 g 1 - (2-allil-oxi-fenoxi) - 2,3 - -epoxi-propánt 200 ml izopropanolban 6 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forralunk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml 50%-os vizes etanolban felvesszük, melyben előzőleg 24 g nátri11 um-hidroxidot oldottunk fel. Ezután a reak-. cióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az etanol eltávolítása céljából részlegesen bepároljuk. 20 g nátrium-klorid hozzáadása után az elegyet metilén-dikloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. így nyers l-{[4-[(2- -amino-etil) -amino] -ciklohexil] -amino)-3- (2- -allil-oxi-fenoxi)-2-propanolt kapunk, amely túlnyomórészt cisz-izomerből áll. 2. Példa A megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbiakban felsorolt találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő, az 1. Példában ismertetett eljárással: 2.1 cisz-1 -(4- [ [3- (2-Ciklopropil-metoxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-amino] ciklohexil}-2 - imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja (etanolból) : 168-170°. A vegyületet cisz-l-{[4- [(2- -amino-etil) -amino]-ciklohexil] -amino)-3- (2- -ciklopropil-metoxi-fenoxi) -2-propanolból kiindulva N.N-karboní+diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.2 (S) -cisz-1 -{4- [ [3- (2-Ciklopropil - metoxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -amino] -ciklohexil}-2-imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja: 147-149°; [o]q5 = -8,41° (c=l,35, metanolban). A vegyületet (S) -cisz-1 -{[4- [ (2- -amino-etil) -amino ]-ciklohexi!]-amino}-3- (2-ciklopropil-metoxi-fenoxi) -2-propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.3 (R) -cisz-1 -{4- [ [ (2-Ciklopropil-metoxi-íenoxi)-2-hidroxi-propil] -amino] ciklohexil} - 2 - -imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja (bomlás közben): 150-152°; [a]n5 =+8,26° (c = 1,36, metanolban). A vegyületet (R)-cisz-1 -{[4- [ (2-amino-etiI ) -amino] -ciklohexil] - -amino}-3- (2-ciklopropil-metoxi-fenoxi) - 2 - -propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.4 transz-1 -{4- [ [3- (2-Ciklopropil-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil] -amino]-ciklohexil} - 2 - -imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja (izopropanolból) : 178-180°. A vegyületet transz-1-{ [4- [ (2-amino-eti 1) -amino] -ciklohexil] -amino}-3- (2-ciklopropil-metoxi-fenoxi) -2- -propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.5 cisz-l-{4- [ [3-(2-Metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil] amino] ciklohexil}-2-imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja (izopropanol és metanol elegyéből): 190-192°. A vegyületet cisz-1 -{[4- [ (2-amino-etil) -amino] -ciklohexil] - -aminol-3-(2-metoxi-fenoxi)-2-propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazollal végzett reakcióval állítjuk elő. 2.6 cisz-1 -{4- [ [3- (2-Propargil-oxi-fenoxi) -2- -hidroxi-propil] -amino] -ciklohexilj-2-imidazolidinon, a hemifumarát olvadáspontja (95%-os etanolból) : 168°. A vegyületet cisz-1 -{[4- [(2* -amino-etil)-amino] -ciklohexil] -amino}-3- (2- -propargil-oxi-fenoxi) -propanolból kiindulva N,N’-karbonil-diimidazotlal végzett reakcióval állítjuk elő. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
