193303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamidszármazékok előállítására
193303 és a reakciót zárt edényben és/vagy valamilyen inert gázatmoszféra alatt valósítjuk meg. A kiindulási anyagok és az alkalmazott módszerek megválasztásától függően a találmány szerinti vegyületeket egy lehetséges tiszta izomer alakjában vagy izomerek elegye formájában, mint például tiszta geometriai izomerek (cisz- vagy transz-izomerek), tiszta optikai izomerek, így antipódok, optikai izomerekből álló elegyek, így racemátok, vágy pedig geometriai izomerekből álló elegyek alakjában kaphatjuk meg. A szóban forgó vegyületek optikai vagy diasztereomer izomerjeiből álló izomerelegyeket önmagukban veve ismert módszerekkel lehet szétválasztani az egyes racém, vagy optikailag aktív izomerekre. A szétválasztás történhet például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerrel. A kapott racém termékeket optikai antipódokra lehet hasítani, például a diasztereomer származékok szétválasztása útján [lásd: J. Org. Cehm, 43, 3803 (1978)], így például az (I) általános képletű vegyületek d- vagy 1 - tartarátjainak, - mandelátjainak, -kámforszulfonátjainak vagy 1 -naftil-1 -etil-izocianát-származékainak frakcionált kristályosításával. Előnyösen mindig a találmány szerinti vegyületek hatásosabb izomerjét és/ /vagy hatásosabb antipódját izoláljuk. A jelen találmány szerinti vegyületeket vagy szabad vegyületek, vagy ezek sói formájában kapjuk meg. Bármelyik szabad vegyületet át lehet alakítani a megfelelő savaddíciós sóvá, ezt előnyösen egy savval vagy egy anioncserélővei valósítjuk meg. A kapott sókat viszont szabad vegyületekké lehet átalakítani, ezt a reakciót például valamilyen bázissal, így például egy fém hidroxidjával vagy ammónium-hidroxiddal, továbbá valamilyen bázisos sóval, mint pl. egy alkálifém-karbonáttal, illetve egy kationcserélővei végezzük. Ezeket a sókat és másféle sókat, mint pl. a pikrátokat, a kapott bázisok tisztítására is alkalmazhatjuk, amennyiben a bázisokból sót képezünk, ezeket elválasztjuk és tisztítjuk, végül a sókból ismét felszabadítjuk a bázisokat. A szabad vegyületek és sóik közötti szoros összefüggés következtében a szabad vegyületek alatt — ahol ez lehetséges és célszerű — értelemszerűen a megfelelő sókat is mindig oda kell érteni. A szóban forgó vegyületeket és sóikat hidrátok formájában is megkaphatjuk, illetve azok másféle oldószert, így például a kristályosítási műveletnél alkalmazott oldószert is képesek megkötni. A találmány az eljárás azon változataira is vonatkozik, amikor bármelyik kiindulási anyagot a reakció körülményei között-alakítjuk ki, vagy pedig a kiindulási anyagot valamilyen származéka — mint például sója — vagy izomerelegy alakjában, illetve tiszta izomer formájában alkalmazzuk. Az eljárásban előnyösen kiindulási anyagokat használunk, melyekből az előbbiek9 6 ben különösen előnyösnek mondott (I) általános képletű vegyületeket lehet előállítani. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek közül minden esetben a cisz-izomerek előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészeti szempontból elviselhető, nem toxikus savaddíciós sóikat gyógyszerkészítmények hatóanyagaként lehet hasznosítani. A készítmények enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, illetve parenterálisan beadható készítmények lehetnek és azok valamelyik (I) általános képletű vegyületből vagy ilyen vegyidet gyógyszerészetileg alkalmas sójából a hatásos mennyiséget tartalmazzák akár egymágában, akár egy vagy több gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal összekeverve. E'őnyös gyógyszerformák a tabletták és a zselatinkapszulák, melyek a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még: a) hígítószereket, mint pl. laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot szorbitot, cellulózt és/vagy glicint; b) csúsztatószereket, mint pl. szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolt; a tabletták tartalmazhatnak még: c) kötőanyagokat, így pl. magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségekből készült pasztát, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont; továbbá kívánt esetben d) szétesést elősegítő szereket, mint pl. valamilyen keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek nátriumsóját, valamint efferveszcens adalékanyagokat és/vagy e) adszorbenseket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injekciós úton beadható készítmények közül előnyösek a vizes, izotóniás oldatok vagy szuszpenziók. A szuppozitóriumokat előnyösen zsíremulziókból vagy zsírszuszpenziókból állítjuk elő. Valamennyi készítmény sterilizálva is lehet és/vagy azok segédanyagoka+, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, továbbá oldásközvetítőket, az ozmotikus nyomás' szabályozására sókat és/vagy puffereket, valamint az említetteken túlmenően még további, terápiás szempontból értékes anyagot is tartalmazhatnak. Ezeket a készítményeket a szokásos keverési, granuláló és bevonatok készítésére szolgáló eljárásokkal állítjuk elő és azok kb. 0,1-75%, előnyösen kb. 1-50% aktív anyagot tartalmaznak. Az alábbiakban következő példák közelebbről megmagyarázzák a találmányt. A hőmérsékletre vonatkozó adatokat C°-ban adjuk meg. Az összes bepárlási műveletet — hacsak más megjegyzés nem szerepel — csökkentett nyomás alatt, előnyösen kb. 2-13,3 kPa nyomáshatárok között végezzük. 1. Példa 18 g 1 -{[(4- [(2-amino-etil)-amino]-ciklohexil] -amino}-3- (2-allil-oxi-fenoxi) -2-propanolt (a vegyület előállítását a későbbiekben ismertetjük) 100 ml tetrahidrofuránnal készí10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
