193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására

193298

PMB = p-metoxi-benzil-; PNB = p-nitro-benzil-; POM = pivaloiloxi-metil-; Z =

=cisz-;

1. példa: (Nátriumsó).

1) lgvalamelyik 2. táblázatbeli I általános képletű karbonsav 6 ml 0,5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal készített oldatának pH-ját sósavval 7-re állítjuk, etil-acetáttal mossuk, sómentesítjük, és 10 ml-es fiolába töltjük. Az oldatot szokásos módon liofilizálva a megfelelő nátriumsót kapjuk porként.

2) Hasonlóképpen 1 g valamely 2. táblázatbeli I általános képletű karbonsav vízzel készített szuszpenziójához vizes nátrium-karbonát oldatot adunk, amíg az oldat pH-ja 6,5 lesz. Az oldatot sómentesítjük, és 10 ml-es fiolákba töltjük, majd liofilizáljuk, így az előbbi pontban készítettekkel azonos nátriumsókat kapunk.

3) 1 g steril körülmények között készített nátriumsót oldunk 4 ml steril vízben, és naponta kétszer szájon át vagy intravénásán beadjuk Staphylococcus aureus fertőzésben szenvedő paciensnek az említett betegség kezelésére.

4) A 2. táblázatban feltüntetett minden

egyes karbonsavat feloldjuk vizes nátrium - -hidrogén-karbonát oldatban, és a nátriumsóra számítva meghatározzuk a minimális inhibíciós koncentráció (MIC) értéket a Japan Society of Chemotherapy standard módszerével, így 3,1 — 0,2 mikrogramm/ml értékeket kapunk Streptococcus pyogenes C-203 ellen és 0,8—0,025 mikrogramm/ml értékeket Escherichia coli H. ellen.

2. példa: ( Amidálás).

1 ekvivalens II általános képletű 7-béta - -amino-sz-ármazékot reagáltatunk a 7-béta-oldalláncnak megfelelő III általános képletű karbonsavval vagy ennek reaktív származékával 1 általános képletű amiddá az [A] reakcióvázlaton bemutatottak szerint a következőkben leírt valamelyik módszerrel:

1) 10 térfogat diklór-metán, 1,1 ekvivalens

2-etoxi-1- (etoxi-karbonil) -1,2 - dihidrokinolin,

1,1 ekvivalens N,N’-diciklohexil-karbodiimid,

1,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-6 óra hosszáig keverjük 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.

2) 10 térfogat etil-acetát, 1,1 ekvivalens di(2-piridil)-diszülfid , 1,1 ekvivalens trifenil-íoszfin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 2-6 óra hosszáig keverjük 10 — 50°C-on.

3) 3 térfogat diklór-metán, 4 ekvivalens 1,3,5-tripiridinium-triazin-triklorid és 1,1 ekvivalens 111 általános képletű karbonsav elegyében 1-5 óra hosszáig keverjük -10°C és 10°C közötti hőmérsékleten.

4) 30 térfogat szén-tetraklorid, 1,5 ekvivalens 4-metil morfolin, 1,1 ekvivalens tris(dietil-amino)-foszfin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében - 20°C és

13

10°C közötti hőmérsékleten 1-5 óra hosszáig keverjük.

5) 10 térfogat kloroform és 10 térfogat dimetoxi-etán, 1,5 mól trietil-amin és egy III általános képletű karbonsav és szénsav-izobutil-észter vegyes anhidridjének elegyében -5°C és 10°C közötti hőmérsékleten 30 perc és 6 óra közötti időtartamig keverjük.

6) 10 térfogat etil-acetát, 10 térfogat 1,2- -diklór-etán, 1,5 ekvivalens 4-metü-morfoIin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav szimmetrikus anhidrid elegyében visszafolyó hűtő alatt 10 perctől 2 óráig terjedő időtartamig forraljuk visszafolyó hűtő alatt.

7) 10 térfogat diklór-metán, 1,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav és metánszulfonsav vegyes anhidrid elegyében 1-3 óra hosszáig keverjük -70°C és szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban.

8) 10 térfogat etil-acetát, 1,5 ekvivalens piridin és 1,5 ekvivalens dietil-hidrogén-foszfát és II általános képletű karbonsav vegyes anhidrid elegyében 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten 1-5 óra hosszáig keverjük.

9) 10 térfogat etil-acetát, 10 térfogat diklór-metán, 1 ekvivalens N-metil-morfolin és

1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav és diklór-foszforsav vegyes anhidrid elegyében

1-3 óra hosszáig keverjük 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban.

10) 1,5 ekvivalens lutidin, 10 térfogat diklór-metán és 1,1 — 2 ekvivalens III általános képletű karbonsav és monoklór-foszforsav-(dimetil-amid) vegyes anhidrid elegyében 1-4 óra hosszáig keverjük 0 — 30°C hőmérsékleten.

11)5 térfogat diklór-metán, 1,5 ekvivalens trifluor-ecet-savanhidrid, 3 ekvivalens piridin és 1,5 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-5 óra hosszáig keverjük 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban.

12) 10 térfogat diklór-metán, 1,2 ekvivalens dietoxi-foszforil-bromid, 2,5 ekvivalens 4-metil-morfolin és 1,2 ekvivalens III általános képletű karbonsav elegyében 1-3 óra hosszáig keverjük 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.

13) A cefém-gyürű 4-helyzetében karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletű amint oldjuk 10 térfogat (2,5 ekvivalens) vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban. Cseppenként hozzáadjuk 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav kloridját. Az elegyet -5°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban tartjuk 30 perctől 2 óráig terjedő ideig.

14) A cefém gyűrű 4-helyzetében karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletű amint 1,2 ekvivalensnyi trimetil-szilil-kloriddal és 1,2 ekvivalensnyi trietil-aminnal elegyítjük, majd utána 4 ekvivalens piridinnel és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsavval reagáltatjuk -30°C-on 30 perc és 2 óra közötti

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8