193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 időtartamig, és ezután a keletkezett szilil-észtert savval hidrolizáljuk. 15) 4 ekvivalens pikolin és 1,2 ekvivalens III általános képletü karbonsav kloridjának 20 térfogat diklór-metánnal készült oldatában 0°C és -30°C közötti hőmérsékleten 30 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük. 16) 2 térfogat dimetil-formamid és 10 térfogat etil-acetát elegyében 1,1 ekvivalens trietil-aminnal és 1,1 ekvivalens III általános képletű karbonsav-kloridjával 0°C-tól 20°C- ig terjedő hőfoktartományban 30 perc és 3 óra közötti időtartamig keverjük. 17) 30 térfogat diklór-metán, 1,1 ekvivalens cianur-klorid, 4 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletü karbonsav elegyében 5 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük -30°C-tól 10°C-ig terjedő hőfoktartományban. 18) 3 térfogat diklór-metán, 1,1 ekvivalens foszforil-triklorid, 1,5 ekvivalens trietil-amin és 1,1 ekvivalens III általános képletü karbonsav elegyében 20 perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük -10°C-tól 10°C-ig terjedő hőmérsékleten. 19) A II általános képletü amint trimetil-szil il - kloriddal és valamilyen savmegkötőszerrel reagáltatjuk, így a megfelelő N-trimetil-szilil-származékot kapjuk, és ezt 1,5 ekvivalens foszforil-trikloriddal, 1,2 ekvivalens III általános képletü karbonsavval és 4 ekvivalens dimetil-anilinnel reagáltatjuk 5 rész diklór-metánban 30 perctől 2 óráig terjedő időtartamig 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban. 20) 8 térfogat diklór-metán, 1,5 ekvivalens tionil-klorid, 2,5 ekvivalens piridin és 1,1 ekvivalens III általános képletü karbonsav elegyében 1-5 óra hosszáig keverjük -30°C-tól 0°C-ig terjedő hőfoktartományban. 21) 3 térfogat kloroform, 1 térfogat toluol, 2 ekvivalens piridin, 1 ekvivalens oxalil-klorid és 1,1 ekvivalens III általános képletü karbonsav elegyében 10 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük -50°C-tól 10°C-ig terjedő hőfoktartományban. 22) 20 térfogat diklór-metán, 3 ekvivalens piridin és 3 ekvivalens III általános képletü karbonsav benztriazolil-észterének elegyében 5 — 30 óra hosszáig keverjük 10 — 50°C-on. 23) 20 térfogat diklór-metán, 2,5 ekvivalens 2-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolin és 2 ekvivalens III általános képletü karbonsav elegyében szobahőmérsékleten 1 — 15 óra hoszszáig keverjük. 24) 10 térfogat dioxán és 2 ekvivalens III általános képletü karbonsav ftálimido-észterének elegyében 2 — 8 óra hosszáig keverjük 10- -50°C hőmérsékleten. 25) 10 térfogat metil-izobutil-keton és 1,5 ekvivalens III általános képletü karbonsav szukcinimido-észterének elegyében 2 — 9 óra hoszszáig keverjük 0 — 40°C-on. 26) 1.1 ekvivalens karbonil-diimidazol, 10 térfogat tetrahidrofurán, 5 térfogat dimetil - -acetamid és 1,1 ekvivalens III általános kép-15 letü karbonsav elegyében 1 — 5 óra hosszáig keverjük 0°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban. 27) 5 térfogat dimetil-formamid, 1,3 ekvivalens előbbi III általános képletü karbonsav és az 1,1 ekvivalens dimetil-formamidból készített Vilsmeyer-reagens elegyében szobahőmérsékleten 1 — 5 óra hosszáig keverjük. 28) 10 térfogat diklór-metán, 5 térfogat dimetil-formamid, 1,1 ekvivalens N,N-diciklohexil-karbodiimid, 1,2 ekvivalens pikolin és 1,1 ekvivalens III általános képletü karbonsav elegyében 2 — 24 óra hosszat reagáltatjuk. 29) 7-Amino-3- [(l-metil-5-tetrazoliltio)-metil] -3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil-észter 1 ekvivalens 2-{2- [ (benzil-oxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-buténsavat tartalmazó 50 rész diklór-metánnal készített oldatához 1 ekvivalens N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük, majd bepároljuk az elegyet. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és oszlopkromatográíiával tisztítva 7-{ [2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3- [ ( 1 -metil-5-tetrazoliltio) -metil] -3-cefém-4-karbonsav-difeni 1 - -metil)-észtert kapunk. Kitermelés 90%. 30) 7-Amino-3- ( pirid inio-metil) -3-cefém-4- -karbonsav-klorid-hidroklorid 10 rész víz és 15 rész dioxán elegyével készített oldatához 0°C-on 2 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,2 ekvivalens 2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-4- (benziloxi-karbonil) - -2-buténsavat, 1,2 ekvivalens 1-hidroxi-benztriazolt, 1,2 ekvivalens N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 5 rész dioxánt adunk. Az elegyet 0°C-on 3,5 óra hosszat keverjük, utána 5 rész 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrletet és a szilárd anyag lemosására használt 50 rész acetont egyesítjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, és liofilizálva 7- -{[2-{2- [ (benziloxi-karbonil ) -amino] -4-tiazo- Iil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-butenoil] -amino}-3- (piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 50,8%. 3. példa (Karboxil-védőcsoport eltávolítás) : 1) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban szereplő valamely terc-butil-, p-metoxi-benzil-, vagy difenit-metil-észter 0,3 — 3 rész diklór-metán, 0,3 — 3 rész trifluor-ecetsav és 0,5 — 5 rész anizol elegyével készített oldatát 10 perctől 3 óráig terjedő ideig keverjük -10°C és 40°C közötti hőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk az oldószer és a reagens eltávolítása céljából. A maradékot benzollal vagy dietiléterrel mossuk, így a megfelelő savat kapjuk 70 — 90%-os kitermeléssel. 2) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatokban felsorolt valamely terc-butil-, benzil-, p-metil-benzil-, p-metoxi-benzil- vagy difenil-metil-észter 5-9 rész diklór-metán és 2-8 rész anizol elegyével készült oldatához 3-12 ekvi-16 9 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
